EGFR-TKI目前已经成为EGFR突变（EGFRm）晚期NSCLC患者的标准一线治疗方案。然而，对于那些EGFRm合并原发MET扩增的初治患者，EGFR-TKI单药治疗的疗效如何？EGFR-TKI与MET-TKI的双靶联合治疗是否能够取得更好的疗效，目前仍不清楚。
近日，Thoracic Cancer 杂志上发表了广东省人民医院杨衿记教授团队的一项回顾性临床及转化医学研究结果。该研究通过对EGFR敏感突变合并或不合并原发MET扩增的晚期NSCLC患者数据及利用肺癌患者恶性胸腔积液建立的肺癌类器官模型（LCOs）进行分析，旨在评估这些患者一线接受EGFR-TKI单药治疗的生存预后及双靶联合治疗方案是否能进一步提升这部分患者的临床疗效。
研究结果进一步证实了EGFR-TKI单药治疗作为EGFR+/METamp+晚期NSCLC患者的一线治疗方案，临床预后不佳，而在肺癌类器官模型和患者临床数据中，发现双靶联合治疗方案对这些患者将更有效。这些发现需要前瞻性、随机对照临床试验来进一步验证。
研究背景
EGFR-酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）目前已经是EGFRm晚期NSCLC患者的标准一线治疗。然而，20%-30%的EGFRm患者对EGFR-TKI治疗无效。由广东省肺癌研究所领导的三项多中心临床试验显示，在EGFRm的晚期NSCLC中，HGF/MET信号通路的激活是一个致癌驱动因素，参与介导了对EGFR-TKI治疗的原发耐药[1-3]。
据报道，大约有2%-26%的EGFRm晚期NSCLC患者出现原发MET扩增[4-7]。然而，由于MET扩增的检测方法和定义不同，不同研究中EGFRm晚期NSCLC合并原发MET扩增的发生率也不同。荧光原位杂交（FISH）被认为是目前确认MET扩增的标准方法。MET与7号染色体着丝粒数的比率（MET / CEP7）可用于区分多倍体扩增与定点扩增。目前，FISH中MET扩增阳性的标准是肿瘤细胞MET拷贝数≥5和MET/CEP7比值≥2。
有研究认为，未接受MET-TKI治疗的原发MET扩增患者总生存期（OS）比接受MET-TKI治疗的患者要短。然而，根据MET扩增水平，接受或不接受MET-TKI治疗的患者的OS没有差异。这项研究表明，MET扩增可能不是生存的预后因素，而是对MET-TKI治疗反应的预测因素[8]。另有研究发现，FISH检测到的原发MET扩增是EGFR-TKI治疗患者PFS的独立预测因素[6]。因此，对于合并原发MET扩增的EGFRm晚期NSCLC患者，需要更加有效的一线治疗方案。
患者的类器官模型是三维（3D）器官型结构，可以近乎完美地再现肿瘤的异质性和多样性。它们在基因型和表型上与临床标本表现出高度的一致性，对抗肿瘤药物有反应，并且可以在短时间内获得。为筛选抗肿瘤药物而建立的肿瘤类器官模型能够为临床治疗提供有价值的参考。
对于合并原发MET扩增的EGFRm晚期NSCLC患者，目前在中国真实世界中，对于EGFR-TKI单药一线治疗的疗效如何？一线EGFR-TKI和MET-TKI的双靶联合治疗是否具有临床价值？因此，进一步探索这类人群的治疗方案是非常有必要的。
研究方法
该研究纳入2014年1月至2020年12月在广东省人民医院的54例EGFR敏感突变合并MET过表达的晚期肺腺癌患者，其中，40例患者进行了MET FISH检测，并基于MET FISH检测的结果，相应地将这些患者分为两组：EGFR+/METamp-组（n = 22）和EGFR+/METamp+组（n = 18）。回顾性的分析了这些患者接受一线的EGFR-TKI治疗后的生存预后。同时，在来自两种不同患者恶性胸腔积液来源建立的肺癌类器官模型（LCOs）中，进一步评估了肿瘤抑制率和药物治疗的敏感性。
来自EGFR+/METamp-和EGFR+/METamp+组的典型病例介绍
病例1是一位来自EGFR+/METamp-组的中年女性患者，非吸烟者，被诊断为晚期肺腺癌，无脑转移。她被发现携带有EGFR 21L858R突变，并有原发MET过表达（图1a）。她的锁骨上淋巴结的基线病灶经FISH检测显示MET扩增为阴性。患者接受吉非替尼作为一线治疗，治疗了3.8个月，最佳反应是部分缓解（PR）。随后，患者锁骨上淋巴结病灶检测出EGFR突变（经NGS证实）和MET扩增（经FISH证实）均为阳性，为此患者参加了一项临床试验（NCT02374645），接受吉非替尼联合赛沃替尼作为后续治疗，治疗后最佳反应仍为PR。在持续应答15.4个月后，患者对双靶联合治疗产生了耐药，NGS发现了EGFR T790M突变和EGFR扩增。该患者在最后一次随访前死亡。
病例2是一位来自EGFR+/METamp+组的中年女性患者。她是一位不吸烟者，被诊断为晚期肺腺癌并有脑转移。她携带有EGFR 19号外显子缺失和原发MET过表达（图1b）。在原发肺组织中进行的基线病灶MET FISH检测发现，原发MET扩增阳性。一线TKI治疗不到1个月出现疾病进展。化疗作为二线治疗了5个月。由于MET FISH仍为MET扩增阳性，患者接受克唑替尼作为三线治疗达PR，mPFS为8.9个月。疾病进展后，考虑到患者仍携带有EGFR 19号外显子缺失和MET扩增，因此选择奥希替尼和同情给药的赛沃替尼联合治疗作为后续治疗方案。胸部CT显示，原发肿瘤病灶明显缩小和恶性胸腔积液减少。到数据随访截止时，该患者持续PR已近4年，ECOG PS为1分，仍在持续治疗中。
图1 EGFR+/METamp-组和EGFR+/METamp+组患者的典型病例介绍
EGFR+/METamp-组和EGFR+/METamp+ 组患者的临床结局分析
该研究对EGFR+/METamp-组的16例患者和EGFR+/METamp+组的9例患者进行了疗效评估，其客观反应率分别为68.8%和22.2%（图2-1）。
图2-1 目标病灶大小的最佳变化百分比和对一线治疗的反应
值得注意的是，EGFR+/METamp+组中有44.4%（4/9）的患者没有从一线TKI治疗中获益。EGFR+/METamp-组的中位PFS为12.1个月，EGFR+/METamp+组为1.9个月（P＜0.001；图2-2）。此外，EGFR+/METamp-组45.5%（10/22）的患者和EGFR+/METamp+组66.7%（12/18）的患者接受了后续的靶向治疗。在这两组患者中，中位进展后总生存期（pOS）分别为25.6和11.6个月（P=0.023；图2-3），而中位OS分别为33.2和12.7个月（P=0.013；图2-4）。
图2-2-图2-4 中位PFS、中位pOS及中位OS结果
EGFR+/METamp+患者后续线双靶联合治疗的疗效及耐药机制
在该研究中，共有75%（9/12）的EGFR+/METamp+患者同时接受了EGFR-TKI和MET-TKI的双靶联合治疗。在最后一次随访时，只有一名患者保持了PR，但其他患者都出现了疾病进展（PD）并停止了双靶联合治疗。双靶联合治疗的客观反应率为66.7%（6/9；图3A）。在对双靶联合治疗产生耐药的患者中，只有两名患者进行了NGS分析。患者1接受了厄洛替尼和克唑替尼的双靶联合治疗，最佳反应是PR，mPFS为 4.5个月。在对血浆和肺部肿瘤组织的NGS分析中都发现了MET D1228H突变（图3B）。患者2接受了奥希替尼和赛沃替尼的双靶联合治疗，最佳反应是PR，mPFS近7个月。随后，在患者的心包积液和血浆中发现了MET D1228N突变（图3C）。
图3 EGFR+/METamp+患者后续线双靶联合治疗的疗效和耐药机制
基于肺癌类器官模型（LCOs）的药物敏感性试验同样显示出对 EGFR/MET 双重靶向联合治疗的临床价值
来自EGFR+/METamp+肺癌患者的恶性胸腔积液建立的肺癌类器官模型（LCOs）中进行的治疗药物测试结果显示：EGFR-TKI与MET-TKI的联合治疗将比EGFR-TKI单药治疗更有效。
一名被诊断为晚期肺腺癌并同时携带EGFR 21 L858R突变和原发MET过表达的患者，在对一线埃克替尼治疗1.2个月出现原发性耐药后，收集了患者的恶性胸腔积液，同时，对患者一线埃克替尼治疗前的活检组织样本进行回顾性MET FISH检测。FISH检测结果发现患者合并原发MET扩增（MET/CEP7=4.9），表明该患者是EGFR+/METamp+肺腺癌患者。
在对来自患者恶性胸腔积液的类器官模型（LCOs）进行的体外药物敏感性试验中，半抑制浓度（IC50）值表明患者可能对奥希替尼和MET-TKI的联合治疗具有潜在的疗效（IC50 = 0.34 uM）。因此，该患者从2021年2月开始接受EGFR-TKI和MET-TKI的双靶联合治疗作为二线治疗。1个月后肿瘤病灶出现了显著应答。最佳反应是PR，在数据收集期结束时，该患者仍受益于该双靶联合治疗方案，表明由患者恶性胸腔积液建立的肺癌类器官模型（LCOs）的药物敏感性测试与肿瘤应答之间的一致性（图4）。
研究还收集了EGFRm且不合并MET扩增的晚期NSCLC患者的恶性胸腔积液建立了相应的类器官模型。体外药物敏感性试验的结果显示患者对奥希替尼治疗的潜在疗效（IC50 = 0.57 uM）。另外，在该患者的类器官模型中，研究还发现，MET-TKI（赛沃替尼或克唑替尼）和EGFR-TKI（奥希替尼）的双重靶向联合治疗并没有增强奥希替尼单药的抗肿瘤活性。因此，该患者接受了一线奥希替尼单药治疗，疗效达到了PR（图5）。
研究结论
原发MET扩增可能是EGFRm晚期NSCLC的一个致癌驱动因素，预后较差，需要探索更加有效的治疗方案。由于EGFR+/METamp+患者仅占EGFRm的晚期NSCLC患者的一小部分，存在着未被满足的治疗需求，需要在未来的临床试验和临床实践中更多关注这类患者的治疗。
该研究结果显示，EGFR+/METamp+的晚期NSCLC患者对一线EGFR-TKI单药治疗的临床疗效及生存预后较差。患者恶性胸腔积液来源的肺癌类器官模型（LCOs）在体外药物敏感性试验结果显示EGFR-TKI和MET-TKI的双靶联合治疗有更好的抗肿瘤活性，提示：EGFR-TKI与MET-TKI的双靶联合治疗可能会是EGFR敏感突变合并原发MET扩增晚期NSCLC患者更有前景的一线治疗方案。未来需要进一步的前瞻性、随机对照临床研究和体外实验来进一步验证这些发现。目前，我们正在进行一项前瞻性的临床研究，旨在分别评估奥希替尼和赛沃替尼联合治疗与奥希替尼单药治疗作为EGFRm合并原发MET扩增的晚期NSCLCs患者的一线治疗的疗效和安全性（FLOWERS研究，NCT05163249），期待该研究的研究结果，能够为合并原发MET扩增的EGFRm晚期NSCLC患者带来更好的生存获益。
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