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化疗联合抗PD-1/PD-L1抑制剂可能不应作为NSCLC新辅助治疗首选

2022年04月18日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

免疫治疗单药或联合治疗成功目前已获批驱动基因阴性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）一线治疗适应症，除晚期NSCLC外，免疫治疗还在辅助治疗和新辅助治疗阶段进行了尝试，并且取得了一定临床获益。

对于化疗联合免疫治疗在NSCLC新辅助治疗阶段的应用地位，目前存在一定争议。本文就化疗联合免疫治疗不推荐作为NSCLC新辅助治疗首选的相关证据进行详细汇总，近期发表在JCO。

EGFR野生型亟需新的治疗策略

大约25%NSCLC患者初诊时分期相对偏早，对于该部分患者，手术仍然是基石性治疗手段。对于II-III期患者，术后含铂双药辅助化疗可以将患者的5年总生存率(OS)提高约5%，但局部复发和远处转移发生率仍然很高。对于可切除NSCLC患者，虽然新辅助治疗依从性更高，但新辅助和辅助化疗在无病生存期(DFS)和OS方面并无显著差异。就整体预后而言，手术切除NSCLC患者的5年OS率不足65%。尽管随着ADAURA等大型III期临床研究结果的公布，奥希替尼等EGFR TKI成功获批EGFR敏感突变NSCLC患者辅助治疗，但并无新的治疗策略获批用于治疗完全切除野生型NSCLC患者。对于EGFR野生型NSCLC患者，亟需新的治疗策略来改善患者临床预后。

不论程序性死亡配体1(PD-L1)表达水平如何，免疫检查点抑制剂(ICIs)单药治疗或联合治疗彻底改变了局部晚期和转移性NSCLC患者的一线治疗现状和临床预后。目前而言，一些正在进行的临床试验对ICIs在NSCLC围手术期中的应用进行了评估。临床前结果显示，相比于辅助ICIs治疗，新辅助ICIs治疗疗效更佳，但缺乏前瞻性随机对照数据。随着CheckMate 816（新辅助化疗联合ICIs治疗）和IMpower 010（辅助ICIs治疗）两项III期临床研究结果的公布，上述两项临床研究均达到研究终点。这也提出了一个问题，目前是否有足够可靠的数据将新辅助ICI联合化疗纳入可切除早期NSCLC的标准治疗。

目前研究表明，相比于序贯治疗，ICIs联合化疗同步治疗可得到更高的肿瘤消退率。除了CheckMate 816研究外，有多项II期临床研究证实新辅助ICI联合化疗在IB-IIIIA期NSCLC患者中的疗效。根据现有数据，新辅助ICIs联合化疗的影像学有效率为54%-76%，病理完全缓解(pCR)率为18%-63%，主要病理学缓解率(MPR，定义为新辅助治疗后活性肿瘤占比≤10%)为37%-83%。单纯新辅助化疗的pCR和MPR率分别为5%和20%左右。尽管新辅助化疗下MPR和pCR的实现与OS显著改善密切相关，但ICI联合化疗产生的较高的病理学研究终点是否会转化为OS改善尚不清楚。

我们可以从哪些方面着手解决？

目前，只有评估新辅助ICI和化疗对于IIIA期NSCLC患者疗效的II期NADIM试验生存数据可及。MPR和pCR率分别为83%和63%，MPR和pCR患者的2年DFS率分别为88.4%和96%，两组患者的2年OS率均为100%。在CheckMate 816研究中，相比于新辅助化疗，新辅助ICI联合化疗可以显著改善患者pCR率（24%和2.2%）。尽管新辅助ICI联合化疗在病理缓解率和临床预后方面存在获益趋势，上述方案在改变临床实践之前，需要解决以下几个问题。

1. MPR评估。MPR已经被用作新辅助治疗研究中生存预后的替代标志物，不同于新辅助化疗，新辅助ICI联合化疗后的肿瘤特征主要表现为坏死较少，纤维化较多，MPR评估相对困难。因此，标准化MPR的定义，并在所有临床试验中采用相同的评估方法至关重要。
2. MPR和pCR率是否可以作为新辅助ICI联合化疗的替代研究终点？目前，DFS是多种实体肿瘤辅助ICI治疗的研究终点。基于III期IMpower010试验中报道的DFS改善，美国食品和药物管理局批准阿替利珠单抗辅助免疫治疗用于PD-L1表达水平≥1%、接受术后辅助化疗后的完全切除II-III期NSCLC。然而，对于pCR和MPR作为研究终点这一话题，目前尚未达成共识。此外，不同治疗组(ICI联合化疗vs单纯化疗)之间MPR或pCR百分比的差异可以通过更大样本患者量来确定，正如KEYNOTE 522临床试验设定一样。

KEYNOTE 522研究第一个中期分析(N= 602)报告了在三阴性乳腺癌中，新辅助ICI和化疗相比于单纯化疗在pCR率方面（+13.6%）有显著改善。尽管达到pCR主要研究终点，在随后的中期分析中，不同治疗组之间的pCR率差异下降了近一半(N= 1174，+7.5%）。上述结果表明，即使在新辅助治疗阶段，相比于病理学指标，DFS作为研究终点可能更加客观，这一点在IMpower010研究中已经得到证实。最后需要强调一点，OS改善仍然是早期NSCLC临床获益的金标准。
3. 新辅助化疗联合ICIs治疗适宜人群。除了临床分期外，目前并无任何选择患者的标准。在新辅助治疗阶段中，PD-L1表达水平和肿瘤突变负荷报道结果并不一致。值得注意的是，在这种情况下，生物标志物的研究受到了较小的术前活检样本（与辅助临床试验中的大手术样本相比）和检测周期的阻碍。在开始ICI联合化疗之前，要进行充分的基线组织活检，排除EGFR、ALK等驱动基因阳性NSCLC患者。
4. 最佳新辅助治疗方案。目前，对于新辅助治疗周期、ICI单药或联合治疗等话题，尚未共识达成。值得注意的是，大多数正在进行的临床试验采用3-4周期新辅助化疗联合ICI方案。
5. 新辅助ICI联合化疗真实世界可行性。随机对照试验（RCT）仍然是证实新抗肿瘤治疗策略疗效的公认标准。然而，只有不到10%的肿瘤患者被纳入到临床试验。因此，RCT中显示的疗效与临床实践中系统治疗的有效性之间可能存在一定差距。目前，根据国家癌症数据库的最新数据，在35134例确诊的NSCLC患者中，18684例接受单纯手术治疗，1154例接受新辅助化疗联合手术治疗（3.3%），15296例接受手术联合术后辅助化疗。如果新辅助ICI联合化疗成为标准治疗方案，治疗策略也将会从辅助治疗向新辅助治疗阶段前移。在CheckMate 816临床研究中，尽管相比于单纯化疗，新辅助ICI联合化疗在手术率（83% vs 75%）、R0切除率（83% vs 78%）和肺切除率（17% vs 25%）方面更优。在真实世界中，由于不良事件的发生，新辅助治疗是否会推迟手术时间，甚至阻碍手术治疗的实施成为重要一环。在真实世界和RCT研究中，应该对上述参数进行详细报道。

总体而言，尽管CheckMate 816研究显示出初步临床疗效，对于MPR与患者生存预后之间的关系有待于后续III期临床研究进一步证实。此外，术前获得足够的组织来进行NSCLC诊断和生物标志物研究极具挑战性。期待新辅助ICI联合化疗相关临床研究最终OS数据的公布，真正指导临床实践。

参考文献

Hendriks LEL, Remon J, Reck M. Chemotherapy + PD-1/PD-L1 Blockade Should Not Be the Preferred Option in the Neoadjuvant Therapy of NSCLC J Thorac Oncol . 2022 Apr;17(4):499-502. doi: 10.1016/j.jtho.2021.11.024.

责任编辑：肿瘤资讯-Shire
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