专家简介
上海中医药大学特聘教授
上海市中医医院肿瘤临床医学中心主任，肿瘤研究所所长
国医大师刘嘉湘先生学术思想传承博士后
全国中医临床优秀人才
国家食品药品监督管理局新药评审咨询专家
国家科技部重点研发项目评审专家
中国中医肿瘤联盟秘书长
中华中医药学会免疫学分会副主任委员
中华中医药学会肿瘤分会常务委员
上海市卫生建康委优秀学术带头人
获上海市科技进步一、二等奖，上海中西医结合科学技术二等奖等奖项
引言
国医大师刘嘉湘教授于1972年提出“扶正法”防治恶性肿瘤的观点，其实质是增强机体内在的抗病能力，提高免疫功能，使晚期肺癌疗效达到国际先进水平（5年生存率24.22%），已经形成了“道”、“法”、“术”、“理”完备的“扶正治癌”学术思想体系，成为临床应用最为广泛的中医指导原则。
肺癌致死率常年位居所有恶性肿瘤之首，而复发、转移是主要原因。一直以来，临床上普遍采用肿瘤分期系统（TNM分期）作为判断肺癌预后的重要工具，但TNM分期未能对宿主免疫状态及肿瘤微环境进行评估，不能提供完整的预后信息。随着免疫治疗的快速进展，免疫内环境在肿瘤发病中的重要作用愈加得到重视。以免疫评分预测恶性肿瘤疗效与预后是目前临床预测模型研究的热点，但目前相关研究多局限于肿瘤原发病灶微环境的免疫评估。作为机体整体免疫功能的指标，外周免疫评分在肺癌现有预后评估体系中并未体现。
解析“正虚伏毒”病理机制
其本质是免疫功能紊乱
田建辉教授师从国医大师刘嘉湘教授，带领研究团队长期聚焦肺癌的复发和转移研究，在《道德经》“有生于无”思想启发下，传承《黄帝内经》重视“正气”的理论并融合肿瘤免疫学最新进展，创建肺癌复发转移的核心病机“正虚伏毒”学说，其中“正虚”的现代生物学基础是机体免疫功能紊乱，其本质是免疫衰老、免疫监视“无能”、免疫逃逸、神经-免疫-内分泌调节紊乱等，导致全身抗癌能力下降；而“伏毒”是潜伏在外周循环系统或转移靶器官的癌细胞（如循环肿瘤细胞、肿瘤干细胞、播散肿瘤细胞、休眠肿瘤细胞、衰老肿瘤细胞等）。“伏毒”具有“伏于血道脏腑，流窜全身，伺机为病，正盛则伏而不作，正虚则出而为病”的特征。当机体正气亏虚时，免疫监视和免疫清除效率下降，正虚不能遏制伏毒，则潜伏的癌细胞失去制约，从休眠期进入增殖期，最终形成影像学可以检出的病灶而确诊为临床发病1。因此，机体正气亏虚是决定转移是否最终发生的关键，而从形、气、神角度全面调护正气也就成为转移防治的重要策略。
图1：癌症转移亚临床阶段核心病机“正虚伏毒”学说（肺癌）5
外周免疫评分在肺癌预后评估体系中意义重大
免疫功能紊乱是肿瘤发生发展中的主要原因，随着近代研究的深入，发现机体的“免疫功能”与中医“正气”高度一致。因此，我们推断机体免疫功能低下正是中医“正虚”的主要生物学基础。
随着流式细胞技术在实体瘤的临床与科研中逐渐兴起，促使外周血免疫细胞的临床价值被逐步挖掘。肺癌患者免疫功能状态处于动态变化中，外周免疫评分能客观反映当时的免疫功能状态。免疫评分系统是通过量化微环境中的免疫细胞数量从而预估实体瘤患者的生存周期。
有研究表明，免疫评分可以揭示病灶区域的免疫微环境，并能预测患者的总生存期和无进展生存期（PFS），较TNM分期能更好地预测临床结局2。2020年欧洲肿瘤内科学会发布的“局部结肠癌临床实践指南”中，免疫评分被明确推荐应用于早期结肠癌的预后评估3。我们有理由推测，随着肺癌的肿瘤微环境检测逐渐成熟，外周免疫评分对于优化肺癌预后评估体系具有潜在研究价值。
在“正虚伏毒”学说的指导下，田建辉研究团队从外周免疫评分的角度评估中医药治疗对非小细胞肺癌（NSCLC）患者预后的影响，并建立模型筛选需要被干预的高危人群，旨在完善肺癌现有的预后评估体系。
中医“正虚伏毒”与外周免疫评分相结合
构建NSCLC预后预测模型
既往研究发现，外周CD3+、CD4+、CD8+及NK、MDSC、Treg等免疫指标可预测肺癌患者预后。回顾性收集至少经中医药治疗六个月以上的NSCLC患者，所有患者均在“扶正治癌”思想指导下遵循《实用中医肿瘤手册》辨证论治指南制定了综合治疗方案。并采集其外周CD3+、CD4+、CD8+、NK、MDSC、Treg等免疫指标，建立NSCLC的中医药治疗外周免疫评分体系，并将中医正虚与外周免疫评分系统相结合，通过外周免疫评分的动态变化探索肿瘤发展过程中“正虚”生物学规律4。
外周免疫评分标准
结合不同免疫指标在肺癌中的作用，以“正虚伏毒”病机为指导，从中医阴阳属性的角度将外周免疫指标分为正向调控和负向调控作用，构成外周免疫评分系统，详见图2。
图2：NSCLC患者外周免疫评分标准
共纳入175例患者，根据外周免疫评分将患者分为3组：
免疫低下组：＜0分，n=123
免疫正常组：=0分，n=24
免疫亢进组：＞0分，n=28
中位随访37个月后，45例患者出现复发或转移：
免疫低下组：39例
免疫正常组：2例
免疫亢进组：4例
外周免疫评分与NSCLC预后的相关性
复发或转移：相关性分析显示，性别、年龄、临床分期与患者是否复发或转移无相关性，外周免疫评分与患者是否复发或转移呈负相关（P=0.008，r=-0.201），即外周免疫评分越低，该患者复发或转移的可能性越大。
PFS：单因素分析显示，免疫正常组患者PFS最长，免疫低下组患者PFS最短（图3）。
图3：不同外周免疫评分的NSCLC患者累积生存函数结果
NSCLC预后风险预测模型的建立与评价
将所有患者按6:4随机分为建模组（建模队列）和验证组（内部验证队列）。
分析：对建模组进行单因素分析，结果显示，性别、治疗方式、TNM分期、外周免疫评分是NSCLC患者是否复发或转移的潜在预测因素（P＜0.1）；多因素分析进一步证实这四项因素是NSCLC患者是否复发或转移的独立因素（P＜0.05）。
建模：基于上述因素建立列线图预测模型（图4），值得注意的是，外周免疫评分中，免疫正常、免疫亢进、免疫低下患者的危险程度逐步上升。
图4：经中医药治疗的NSCLC患者预后预测模型列线图
验证：列线图在建模组、验证组的C-index分别为0.779、0.718，建模组ROC曲线显示1年、3年AUC分别为0.831、0.798，验证组ROC曲线显示1年、3年AUC分别为0.542、0.649（图5）。
图5：建模组和验证组NSCLC患者风险预测模型的ROC曲线图
上述结果提示：以性别、TNM分期、外周免疫评分、治疗方式为因素建立的模型可以预测经中医药治疗后的NSCLC患者的预后，其中外周免疫评分可作为评估预后的独立因素。
这项研究从外周免疫角度揭示了“正虚伏毒”生物学本质，引入客观免疫指标对进一步深入开展“正虚伏毒”病机研究、丰富了国医大师“扶正治癌”学术思想，具有重要意义。值得注意的是，外周免疫评分高或低于正常均在一定程度上影响NSCLC患者的预后，而外周免疫评分正常的患者生存时间最长，提示免疫平衡的重要性，这与肿瘤免疫学家陈列平教授提出的“免疫正常化（Normalization）”概念契合，提示外周免疫评分可以作为肿瘤患者“正虚”及预后的重要评估指标，这将有利于优化现有的肺癌预后评估体系，帮助临床医师制定更精准的治疗方案。
2018年诺贝尔生理和医学奖授予肿瘤免疫治疗的专家，是肿瘤免疫学研究飞速发展的标志，更助推免疫治疗迅速进入到肿瘤的一线治疗和各种临床指南。而免疫治疗的直接靶点是免疫细胞而非肿瘤细胞，提示肿瘤防治的指导思想从“以瘤为主”向“以人为本，人瘤共重”转变，中西医治疗恶性肿瘤的理念逐渐趋同。
外周免疫评分是一种良好的生物标志物，具有稳定性、简便性、可行性和可重复性等优点，是评估肿瘤患者整体机能状态（正气）的理想指标。随着免疫评分对结肠癌复发风险的预测价值获得证实，其在不同瘤种中的临床应用研究掀起热潮，未来有可能作为肿瘤疗效和预后生物标志物而被广泛应用于临床。
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2. Galon J, Mlecnik B, Bindea G, et al. Towards the introduction of the 'Immunoscore' in the classification of malignant tumours. J Pathol, 2014,232(2):199-209.
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