曲氟尿苷替匹嘧啶作为一种新型口服细胞毒药物，是目前晚期结直肠癌三线标准治疗药物[1]。基于DANISH研究[2]中的良好数据，曲氟尿苷替匹嘧啶联合贝伐珠单抗方案也被列入2021版《中国临床肿瘤学会（CSCO）结直肠癌诊疗指南》[1]，为转移性结直肠癌（mCRC）患者三线治疗再添选择。本文将分享2例分别接受苏远（国产曲氟尿苷替匹嘧啶）单药或联合贝伐珠单抗后线治疗mCRC的病例，其为患者带来持续缓解与生存获益的同时，安全性良好，提示曲氟尿苷替匹嘧啶是晚期肠癌患者三线及以上治疗的良好选择。
转移性结肠癌患者接受曲氟尿苷替匹嘧啶三线治疗PFS已达1年，仍在持续获益中，症状缓解明显
病例汇报：徐淑宁教授
病例点评：刘天舒教授、牛作兴教授
患者基本情况
治疗经过
手术至二线治疗
三线治疗（2021.3.31至今）
具体方案：苏远（曲氟尿苷替匹嘧啶）+贝伐珠单抗
具体剂量：曲氟尿苷替匹嘧啶60mg Bid d1-5，d8-12 Q28d
疗效评价：SD，腹痛症状明显好转
影像学检查：三线曲氟尿苷替匹嘧啶+贝伐珠单抗治疗后，与基线（2021.3）相比，腹膜结节及腹腔淋巴结较前变化不著
PFS：12个月
不良反应：2级骨髓抑制，3级消化道反应，对症治疗好转
病例小结
患者首诊为结肠癌ⅢB期，行根治性切除后1年余出现大网膜及腹腔多发转移。患者为RAS/RAF野生型，接受一线化疗联合西妥昔单抗PFS仅7个月即发生进展，二线XELOX+贝伐珠单抗PFS不足3月再次进展。三线采用曲氟尿苷替匹嘧啶+贝伐珠单抗三线治疗，目前PFS已达1年，目前仍在继续治疗中。
复旦大学附属中山医院肿瘤内科主任
肿瘤教研室主任，肿瘤早期研究病房主任，伦理委员会委员
复旦大学附属中山医院肿瘤防治中心秘书长
上海市医学会临床流行病学循证医学专科第七届主任委员
上海市肿瘤化疗质量控制中心主任
CSCO抗肿瘤药物安全管理专委会/转化医学专委会副主任委员
CSCO临床研究专委会/胃癌专委会常委
中国抗癌协会肿瘤大数据与真实世界研究专委会常委
上海市临床研究伦理委员会委员
中国生物医学工程学会肿瘤靶向治疗技术分会常委
中国老年学会肿瘤康复分会常委
获“第四届国之名医·优秀风范”、第三届“仁心医者·上海市
杰出专科医师奖”、第三届“上海最美女医师”等荣誉称号
刘天舒教授：这是一个优秀病例，曲氟尿苷替匹嘧啶+贝伐珠单抗三线治疗取得了1年的PFS。尽管患者KRAS/BRAF野生型，但是对西妥昔单抗反应并不理想。通常KRAS/BRAF野生型肿瘤以肝转移为主，而患者腹膜转移，高通量测序可能有助于发现KRAS少见位点突变而明确对西妥昔单抗疗效不佳的原因。患者在合适的时机给予曲氟尿苷替匹嘧啶治疗。曲氟尿苷替匹嘧啶对于未经多重反复治疗的患者反应更好，因此药物较早使用可能具有更好疗效。患者接受曲氟尿苷替匹嘧啶治疗后无明显毒性，不需住院，具有良好的生活质量。曲氟尿苷替匹嘧啶的主要不良反应为骨髓抑制，易于处理。
山东省肿瘤医院内科四病区主任
中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会常务委员
中国抗癌协会肿瘤支持治疗专业委员会常务委员
中国医促会消化道肿瘤多学科分会副主任委员
中国老年学学会老年肿瘤专业委员会执行委员会委员
中国老年学学会老年肿瘤专业委员会胃肠分委会常务委员
中国医师协会结直肠肿瘤专业委员会内科治疗专业委员会委员
中国医师协会外科医师分会MDT专业委员会委员
山东省抗癌协会理事会常务理事
山东省抗癌协会消化道肿瘤分会主任委员
山东省抗癌协会生物治疗分会副主任委员
山东省抗癌协会化疗分会常务委员
山东省医师协会胃肠MDT专委会副主任委员
山东省医师协会肿瘤科医师分会常务委员
牛作兴教授：患者RAS/RAF野生型，整体治疗规范，使用FOLFIRI+西妥昔单抗后西妥昔单抗维持治疗PFS较短，XELOX+贝伐珠单抗不足3月进展，而曲氟尿苷替匹嘧啶三线治疗PFS长达1年，疗效良好。大panel基因检测可能有助于明确前期疗效不佳原因。曲氟尿苷替匹嘧啶进展后可再活检行基因检测，可选择REGONIVO等模式治疗，局部进展为主则可加用局部治疗。
老年局晚期直肠癌伴同时性肝转移，曲氟尿苷替匹嘧啶联合方案后线治疗实现疾病控制，耐受性良好
病例汇报：杨继岚教授
病例点评：刘莺教授、张敬东教授
患者基本情况
治疗经过
手术至二线治疗
四线治疗（2021.2至2021.6）
具体方案：苏远（曲氟尿苷替匹嘧啶）联合贝伐珠单抗
具体剂量：曲氟尿苷替匹嘧啶40mg Bid d1-5 *2w；贝伐珠单抗200mg q2w
疗效评价：SD-PD
四线治疗（2021.6至2021.10）
具体方案：苏远（曲氟尿苷替匹嘧啶）+贝伐珠单抗+卡瑞利珠单抗
具体剂量：曲氟尿苷替匹嘧啶40mg Bid d1-5 *2w；贝伐珠单抗200mg q2w；卡瑞利珠单抗200mg。
疗效评价：SD
五线治疗（2021.10至2021.11）
具体方案：呋喹替尼+卡瑞利珠单抗；经肝动脉DSA+TACE；经肠系膜上动脉DSA+TAI
具体剂量：呋喹替尼5mg qd；卡瑞利珠单抗200mg；行经肝动脉DSA+TACE，经肠系膜上动脉DSA+TAI，予5-FU 250mg，伊利替康120mg，聚乙烯醇栓塞微粒球1支进行栓塞肿瘤供血动脉。
疗效评价：SD
后行3个月最佳对症支持及中药治疗离世。
影像学检查：四线曲氟尿苷替匹嘧啶+贝伐珠单抗+卡瑞利珠单抗治疗2月后，CT、MRI提示病情稳定，评效为SD
苏远（曲氟尿苷替匹嘧啶）用药：8个月
不良反应：Ⅰ级皮肤反应等，可耐受
病例小结
患者直肠中段中-低分化腺同时性肝转移，Ⅳ期。行2周期mFOLFOX6全身化疗及放疗+XELOX同步放化疗，因化疗不耐受再次行mFOLFOX6方案。后行手术，术后给予FOLFOX加西妥昔单抗治疗4个月疾病进展，继续行FOLFIRI+西妥昔单抗治疗后二次行肝转移灶切除术。术后2月进展，二线给予FOLFOX+贝伐珠单抗4周期治疗。1.5个月后再次进展，行贝伐珠单抗+替吉奥三线治疗，因不能耐受改用贝伐珠单抗单药治疗。2周期后复查疾病再次进展，遂更换为瑞戈非尼四线治疗1周期，评效SD；但因不耐受换用曲氟尿苷替匹嘧啶联合贝伐珠单抗方案，治疗4个月评效SD，但病灶有增大趋势。后加用PD-1单抗，4个月后疾病再次进展。给予呋喹替尼+卡瑞利珠单抗联合经肝动脉DSA+TACE联合经肠系膜上动脉DSA+TAI，疗效评价SD。后行3个月最佳对症支持及中药治疗至2022.1离世。
美国John Hopkins医学院博士后
河南省肿瘤医院消化内三病区主任
中国老年学和老年医学学会肿瘤康复分会食管癌专家委员会副主委
中国研究型医院学会精准医学与肿瘤MDT专业委员会委员
中国抗癌协会肿瘤化疗专业委员会委员
中国抗癌协会肿瘤支持治疗专业委员会委员
河南省抗癌协会食管癌专业委员会青委副主委
河南省抗癌协会肿瘤化疗专业委员会常委
刘莺教授：这例复杂的病例带来以下几点思考：第一，初诊分期不准确，若明确初始肝脏为单发病灶，可在完成放化同步后给予肠加肝的同期切除；此外，后续的TACE治疗中采用既往已耐药的伊立替康、氟尿嘧啶，其意义有待探讨。第二，疾病进展时加入肝脏SBRT可能更好地局部疾病控制。第三，曲氟尿苷替匹嘧啶联合贝伐珠单抗疾病控制时间相对较长；对于MSS型患者REGONIVO模式的选择需谨慎。第四，若在后期治疗中行肝脏穿刺，通过基因检测HER2扩增、NTRK融合或参加临床研究，或可作为一种选择。
主任医师、教授、博士研究生导师
辽宁省肿瘤医院消化内科二病区 科主任
中国医药教育协会化疗专委会副主任委员
中国医师协会结直肠癌肿瘤专业委员会结直肠癌肝转移和多学科诊疗（MDT）专业委员会第一届委员
中国研究型医院学会精准医学与MDT专业委员会 常委
中国医师协会外科医师分会MDT专委会委员
中国医药教育协会腹部肿瘤专业委员会常委
北京肿瘤防治研究会消化肿瘤专委会副主任委员
CSCO结直肠癌专家委员会常委
CSCO抗肿瘤药物安全委员会委员
CSCO临床研究专家委员会委员
辽宁省抗癌协会化疗专委会主任委员
辽宁省医学会肿瘤学分会副主任委员
辽宁省预防医学会肿瘤预防与控制专业委员会副主任委员
张敬东教授：该病例局部评估充分，但肝脏未行具体评估。在肝脏病灶相对较小时采取局部治疗或可减少肝脏肿瘤负荷，延缓进展。后线治疗中的贝伐珠单抗与PD-1抑制剂联用的证据较少，而可以从REGONIVO模式中获益的MSS肠癌患者仅为少数。患者治疗后期方案的选择上应适当做减法，因此TACE+TKI+PD-1抑制剂应用过程中，可在顺序上相加而非同时应用。曲氟尿苷替匹嘧啶与贝伐珠单抗的联合为患者带来较长的缓解，不良反应可耐受。该患者经过多线治疗获得较长生存，总体而言是一例治疗成功的病例。
目前针对晚期结直肠癌三线治疗的药物选择日渐丰富,与一线和二线治疗有所不同，三线及以上治疗应以持续疾病控制和维持患者的生活质量为主要目标。曲氟尿苷替匹嘧啶是肠癌三线治疗中唯一的口服化疗药物，其在Ⅲ期RECOURSE[3]和亚太TERRA[4]关键性研究中显示出良好的抗肿瘤疗效和安全性。RECOURSE研究显示，曲氟尿苷替匹嘧啶治疗组的总生存（OS）和无进展生存（PFS）较安慰剂组均明显改善（OS：7.1个月 vs 5.3个月；PFS：2.0个月 vs 1.7个月），死亡和疾病进展风险显著降低；在TERRA研究中曲氟尿苷替匹嘧啶同样可显著延长患者OS（7.8个月 vs 7.1个月）和PFS（2.0个月 vs 1.8个月）。两项研究确立了曲氟尿苷替匹嘧啶在晚期结直肠癌三线治疗中的地位，使其成为晚期肠癌标准三线治疗选择。
除曲氟尿苷替匹嘧啶单药治疗外，其与贝伐珠单抗联合治疗策略在晚期结直肠癌治疗中亦有良好表现。DANISH研究[2]中，多线化疗及靶向药物治疗进展后的mCRC患者，随机接受曲氟尿苷替匹嘧啶+贝伐珠单抗或曲氟尿苷替匹嘧啶单药治疗，结果显示，两组中位PFS分别为4.6个月 vs 2.6个月，中位OS分别为9.4个月vs 6.7个月。此外，一项回顾性研究中，研究者评估了曲氟尿苷替匹嘧啶+贝伐珠单抗对比曲氟尿苷替匹嘧啶单药的疗效，结果显示两组的中位OS分别为11.5个月 vs 8.1个月，中位PFS分别为4.4个月 vs 2.5个月，多变量分析显示联合治疗是更佳OS和PFS的独立因素[5]。以上研究进一步证实了曲氟尿苷替匹嘧啶联合贝伐珠单抗后线治疗晚期肠癌的疗效与安全性。基于DANISH研究[2]研究结果，曲氟尿苷替匹嘧啶+贝伐珠单抗被2021版《CSCO结直肠癌诊疗指南》列入三线治疗推荐[1]，为晚期肠癌治疗带来新选择。
苏远是获得一致性评价的国产曲氟尿苷替匹嘧啶，已于国内获批mCRC三线治疗适应证。2个病例中，患者采用苏远（曲氟尿苷替匹嘧啶）单药或联合方案后线治疗均取得了显著生存获益，第1例患者PFS达到12个月且仍在持续获益；第2例老年患者治疗中，曲氟尿苷替匹嘧啶联合方案贡献了8个月的疾病控制。此外，治疗过程中患者耐受性良好，在保证生活质量的前提下为患者带来了更多生存获益。期待曲氟尿苷替匹嘧啶基于更多高质量的临床研究和临床应用经验，为广大mCRC患者带来更多获益。
[1] 中国临床肿瘤学会指南工作委员会. 中国临床肿瘤学会（CSCO）结直肠癌诊疗指南[M]. 北京：人民卫生出版社，2021.
[2] Pfeiffer P, Yilmaz M, Möller S, et al. TAS-102 with or without bevacizumab in patients with chemorefractory metastatic colorectal cancer: an investigator-initiated, open-label, randomised, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2020 Mar;21(3):412-420.
[3] Mayer RJ, Van Cutsem E, Falcone A, et al. Randomized trial of TAS-102 for refractory metastatic colorectal cancer. N Engl J Med. 2015 May 14;372(20):1909-19.
[4] Xu J, Kim TW, Shen L, et al. Results of a Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Phase III Trial of Trifluridine/Tipiracil (TAS-102) Monotherapy in Asian Patients With Previously Treated Metastatic Colorectal Cancer: The TERRA Study. J Clin Oncol. 2018 Feb 1;36(4):350-358.
Chida K, et al. Efficacy and safety of trifluridine/tipiracil plus bevacizumab and trifluridine/tipiracil or regorafenib monotherapy for chemorefractory metastatic colorectal cancer: a retrospective study. Ther Adv Med Oncol. 2021;13:17588359211009143.
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