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十邑论坛第139期 | 走近ASCO-GI研究进展：克服肝内胆管细胞癌新型治疗药物耐药

2022年04月13日

来源：肿瘤资讯

由福建省抗癌协会中西医整合肿瘤专委会青年委员会主办的“十邑论坛”开播啦！论坛于每周四推出，带您用中文听原汁原味的美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会（ASCO-GI）研究。随着IDH1和FGFR等驱动基因的发现，晚期肝内胆管细胞癌（CCA）的治疗进入了靶向时代。然而部分患者存在原发或获得性耐药，明确耐药机制和发展克服耐药策略成为CCA治疗领域的热点。第139期十邑论坛对CCA靶向治疗原发和继发耐药机制进行梳理，并探讨可能的后续治疗策略。

尹一解读

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尹一

福建省肿瘤医院内科主治医师

CCA靶向治疗和酪氨酸激酶抑制剂（TKI）耐药

耐药分为原发耐药和获得性耐药。对于TKI的耐药经验大多来自于肺癌。肿瘤中存在一群对共存基因异常难治的肿瘤细胞，这可以导致原发性耐药，例如EGFR突变非小细胞肺癌（NSCLC）中存在的MET扩增或EGFR T790M突变细胞亚群可介导对EGFR TKI耐药。获得性耐药是指肿瘤细胞发展出在TKI存在情况下依旧可以维持持续增殖和生存的信号通路。克服耐药的方法包括开发新一代具有更强选择性、毒性更低、可以克服靶内耐药机制的药物，而免疫肿瘤微环境（TME）的改变也是目前研究热点之一。

在2010年前，晚期CCA缺乏标准治疗。随后，研究证实和吉西他滨单药相比，吉西他滨+顺铂可改善生存，并成为长期以来CCA的标准治疗。直至2020年，CCA中真正产生了靶向药物——Pemigatinib和Infigratinib均为FGFR抑制剂，Ivosidenib是一种IDH抑制剂。

TKI原发性耐药机制和克服策略

目前有4种FGFR抑制剂，药物活性存在差异，但是临床研究结果显示主要终点之一中位无进展生存期（PFS）非常相似，均为6~9个月，耐药性普遍存在（表1）。

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表1 FGFR抑制剂

一例存在FGFR2-BICC1融合的CCA病例显示出对Infigratinib的原发性耐药，基因检测结果显示除了FGFR2融合外，患者还存在BAP1突变和CDKN2A缺失。一项多中心研究对90例FGFR异常CCA患者进行研究，发现同时存在很多共突变，包括BAP1，TP53，CDKN2A/B等，而KRAS突变很少存在。TP53和CDKN2A/B突变和预后不良相关（表2）。药物Futibatinib具有良好活性，但是患者共突变存在类似模式，具有CDKN2A/B缺失的患者PFS较短。Pemigatinib的研究同样如此，存在TP53突变和CDKN2A/B缺失的患者预后较差。

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表2 FGFR异常CCA的共突变

有研究显示FGFR抑制剂的下游信号很大程度上依赖于RAS/MEK通路，RAS/MEK通路抑制剂曲美替尼和FGFR抑制剂具有协同作用。因此在FGFR2-BICC1移植瘤模型中，曲美替尼和Infigratinib显示出协同活性。研究显示二者联合后CDK19具有明显下调，磷酸化ERK下调，TUNEL凋亡信号出现，均表明存在抗肿瘤效应，因此联合治疗模式可能会发挥作用。

IDH1突变CCA具有很低的肿瘤突变负荷（TMB）和PD-L1表达，因此免疫功能受到极大抑制。IDH突变CCA中CD8+细胞减少，TET2和干扰素γ均下调。Ivosidenib可刺激CD8+细胞的招募和干扰素γ的上调。初步研究显示Ivosidenib和CTLA-4抑制剂具有协同效应（图1）。FGFR抑制剂可增强肺肿瘤TME免疫原性，序贯使用FGFR不可逆抑制剂FIIN4后使用抗PD-L1抑制剂可增强抗肿瘤活性。

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图1 Ivosidenib和CTLA-4抑制剂的抗肿瘤作用

因此共突变在TKI原发耐药中发挥了重要作用，可通过与其他TKI的联合解决这一问题，而免疫TME调节可能是一种治疗新思路。

TKI获得性耐药机制和克服策略

Infigratinib和Pemigatinib治疗后可出现二次守门基因突变，也可以出现旁路活化等机制。Futibatinib是一种共价性FGFR1-4抑制剂，对于可逆ATP竞争性结合抑制剂如Infigratinib和Pemigatinib的耐药突变有效，IC50值更低，因此可能是克服耐药的一种方法。Ⅰ期研究显示之前接受过FGFR抑制剂并耐药的患者（黑三角）对Futibatinib依旧有反应（图2）。

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图2 Futibatinib Ⅰ期研究患者反应

RLY-4008是一种设计合理的TKI，对于FGFR2基因异常和耐药突变都具有活性，之前接受过FGFR抑制剂治疗并进展的患者对RLY-4008具有反应（图3）。类似的反应在多种FGFR2扩增和突变肿瘤中均可以观察到。

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图3 RLY-4008治疗反应

TT-00420是一种多靶点TKI，对FGFR具有特异性，对多种FGFR突变显示出活性（图4）。

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图4 TT-00420在移植瘤中的活性

一项研究对Infigratinib治疗前后患者基因检测发现部分耐药患者存在PI3K/AKT/mTOR通路激活。此类患者中，FGFR抑制剂和mTOR抑制剂的联合正在进行临床试验。研究再次证实了进展后基因检测的价值。需要明确的是，耐药性不仅是基因性的，患者应该行多学科治疗，包括局部治疗和肝移植等。

IDH突变是CCA的重要通路。ClarlDHy研究显示IDH抑制剂Ivosidenib和安慰剂治疗晚期CCA的中位PFS分别是2.7个月 vs 1.4个月。有研究发现耐药患者中存在异构体转换的现象，IDH1 R132C频率较低，而IDH2 R172V出现上调，IDH2抑制剂可能是克服耐药的有效治疗方式。

小结

分子分型和选择性TKI的出现彻底改变了CCA的治疗，也改变了对原发和获得性耐药的理解。未来需要继续发展设计合理的激酶抑制剂，联合其他治疗模式（手术，放疗，免疫治疗）以克服和阻止耐药。需要临床医师、研究者和监管部门人员协作努力，来共同应对这一罕见肿瘤。

大家可以自行下载对应幻灯，再配合本音频听，效果更好。

https://qiniuvideo.liangyihui.net/139.pptx

责任编辑：Marie
排版编辑：xiaodong