2022年第113届美国癌症研究协会(AACR)年会即将于4月8-13日（美国新奥尔良）召开，作为全球规模最大的癌症研究会议之一，AACR聚集了高质量的肿瘤早期研究和创新进展。本期特别邀请到上海交通大学附属胸科医院艾星浩教授，对非小细胞肺癌靶向治疗前沿进行导览，并罗列值得关注的会议报道，为大家提前揭晓学术盛宴。
上海市胸科医院肺部肿瘤临床医学中心副主任医师
吴阶平医学基金会肿瘤多学科诊疗专业委员会副秘书长
上海市医学会肿瘤专科分会青年委员会副主任委员
上海市抗癌协会肿瘤免疫治疗专业委员会秘书长
中国抗癌协会临床肿瘤学协作专业委员会青年委员会委员
国际肺癌研究学会（IASLC）会员
中国医药教育协会肿瘤免疫治疗专业委员会委员
中华医学会肿瘤学分会第十一届委员会青年委员
中国抗癌协会肿瘤防治科普专业委员会委员
JCO中文编委
专家点评
从今年AACR非小细胞肺癌相关靶点的研究进展不难看出，KRAS赛道竞争火热。目前全球仅KRASG12C抑制剂Sotorasib获FDA批准。Mirati公司紧随其后于2022年提交了KRASG12C 抑制剂Adagrasib的上市申请。除了锁定KRAS G12C无活性状态的不可逆抑制剂之外，后续新药还包括可结合活性或非活性状态的抑制剂；SOS1抑制剂等也在开发中，KRAS靶点未来值得期待！
随着3代EGFR TKI治疗线数前移，耐药是不可避免的问题。4代小分子药物已进入1期临床阶段，双抗、ADC等不同机制药物也在探索应用可能。
NSCLC靶向治疗中越来越值得关注的是发生率相对低的罕见靶点，此次c-MET，EGFR ex20ins，NTRK等均有值得关注的临床及新药进展。
作为关注前沿和创新的AACR大会，我们还看到很多新技术和新概念如蛋白降解靶向联合体（PROTAC），用于药物筛选的人工智能（AI）平台等，有兴趣的同仁也可以进一步了解。
KRAS 突变
MRTX849 inhibits P-gp and demonstrates CNS exposure in mouse models and cancer patients and demonstrates antitumor activity in intracranial mouse models of lung cancer brain metastasis (摘要编号：1841/13 ；药物：Adagrasib)
MRTX849抑制P-gp，在小鼠模型和癌症患者中表现出CNS暴露，并在肺癌脑转移的颅内小鼠模型中显示抗肿瘤活性
核心信息：CNS中小分子由内向外主动转运的主要机制是P-糖蛋白(P-gp)介导的外排作用。MRTX849作为一类共价、突变体选择性的KRASG12C抑制剂，也是一种P-gp抑制剂。在人体600mg BID剂量下，MRTX849的血浆暴露水平能抑制其自身外排,从而在脑脊液(CSF)中达到一定的药物水平。在使用LU65细胞构建的KRASG12C NSCLC小鼠颅内模型中，100 mg/kg BID MRTX849给药可促进肿瘤消退，显著延长生存期。在MRTX849-001 1/2期临床试验中，2例患者脑脊液浓度达到稳态。表明MRTX849在临床前模型和患者中均可透过血脑屏障。
值得关注的临床研究
值得关注的KRAS 靶向新药
MET变异
Antitumor effects of ensartinib in non-small cell lung cancer harboring MET exon 14-skipping mutations (摘要编号：4131/15 ；药物：恩沙替尼)
恩沙替尼在MET 14外显子跳跃突变非小细胞肺癌中的抗肿瘤作用
核心信息：本研究探索了新型多激酶抑制剂恩沙替尼治疗MET外显子14跳跃突变的非小细胞肺癌(NSCLC)的疗效。研究在患者来源类器官模型中观察到了恩沙替尼的活性；17例MET外显子14跳跃突变的NSCLC患者接受恩沙替尼225mg qd治疗。17名患者具有14种突变亚型，接受恩沙替尼治疗后1例(6%)完全缓解，11例(65%)部分缓解，4例(24%)疾病稳定。客观缓解率(ORR)为71%，疾病控制率(DCR)为94%。其中，MET-TKI初治患者的ORR更高(12/15，80%)。证明恩沙替尼治疗MET外显子14跳跃突变具有临床前和临床抗肿瘤活性，并有很强的颅内疗效潜力。
EGFR靶向耐药
Antitumor activity of BLU-945 and BLU-701 as single agents and in combination in EGFR L858R-driven models of NSCLC (摘要编号：3328/6 ；药物：BLU-945, BLU-701)
在EGFR L858R驱动的NSCLC模型中，BLU-945和BLU-701作为单药和联合药物的抗肿瘤活性。
核心信息：BLU-945单药和BLU-701单药每日口服可使EGFR L858R+ NSCLC的2个患者来源的异种移植(PDX)皮下模型的肿瘤持续消退。在EGFR L858R/C797S Ba/F3 细胞系来源的异种移植(CDX)皮下肿瘤模型中，与单药治疗相比，BLU-945和BLU-701联合治疗具有显著的抗肿瘤活性，并且能延长肿瘤消退时间。表明，BLU-945和BLU-701均有治疗EGFR L858R+ NSCLC患者的潜力，包括3代TKI初治和经治患者。
值得关注的临床研究与新药
EGFR 外显子20插入突变
Mechanisms of resistance to CLN-081 (TAS6417) in non-small cell lung cancer with EGFR exon 20 insertions (摘要编号：5355 ；药物：CLN-081)
EGFR外显子20插入的非小细胞肺癌对CLN-081 (TAS6417)的耐药机制
核心信息：建立稳定表达EGFR外显子20插入突变的Ba/F3细胞（Ba/F3-A767_S768insSVD和Ba/F3-Y764_V765insHH）和具有A763_Y764insFQEA和N771_P772insH突变的患者源性细胞(PDC)（BID007和BID019）。用浓度递增的CLN-081处理这些细胞，以建立耐药细胞。对EGFR外显子20插入突变亲本Ba/F3细胞和耐药Ba/F3克隆的EGFR激酶结构域进行测序，发现所有耐药克隆均存在Cys797Ser(C797S)突变。耐药患者源性细胞的全外显子测序显示均产生了组蛋白甲基化的基因KMT2C突变。DGKZ、PAK2、ROCK1等几种激酶也发生了突变。RNA测序显示，在对CLN-081耐药的PDC细胞中，几个参与炎症免疫应答和抗原呈递的基因表达上调。
值得关注的临床研究和新药
NTRK融合
值得关注的临床研究
专家“星”选
本次AACR会议即将揭开帷幕，个人对以下几个研究将重点关注：
CT545—2022/4/8公布E-Poster
Variability in NTRK gene fusions does not appear to impact response to larotrectinib
NTRK基因融合的变异性似乎并不影响对larotrectinib的反应
CT008—CTPL02- 4月10日下午4:31 - 4:46线上演讲
Long-term outcomes with sotorasib in pretreated KRASp.G12C-mutated NSCLC: 2-year analysis of CodeBreaK100
Sotorasib治疗KRAS G12C突变NSCLC的长期结果: CodeBreaK100研究2年分析
CT034—CTMS02- 4月11日下午 4:05 - 4:15线上演讲
Phase Ⅱ study of SCC244 in NSCLC patients harboring MET exon 14 skipping (METex14) mutations (GLORY study)
SCC244在MET 14外显子跳跃(METex14)突变NSCLC患者中的Ⅱ期研究(GLORY研究)
CT223/2—CT03.01- 4月12日下午1:30 - 5:00线上演讲
Updated efficacy and safety from the phase 3 CROWN study of first-line lorlatinib vs crizotinib in advanced anaplastic lymphoma kinase (ALK)-positive non-small cell lung cancer (NSCLC)
一线劳拉替尼vs克唑替尼治疗晚期ALK阳性NSCLC的3 期 CROWN 研究最新疗效和安全性
CT184/9—CT01.02- 4月12日上午9:00 - 12:30线上演讲
Emerging evidence of activity of BLU-945 in patients with advanced EGFR-mutant NSCLC utilizing circulating tumor DNA (ctDNA) in the phase 1/2 SYMPHONY study
BLU-945 在 1/2 期 SYMPHONY 研究中利用循环肿瘤 DNA (ctDNA)检测在晚期 EGFR 突变 NSCLC 患者中的活性新证据
我们将持续跟踪本届AACR会议，为大家进一步更新更多肺癌靶向治疗领域的前沿动态，敬请期待。
ZMCNNP20220401009
排版编辑：Frank
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