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十邑论坛第138期 | 走近ASCO-GI研究进展：如何利用免疫治疗和ctDNA检测改善结直肠癌患者结局

2022年04月06日

来源：肿瘤资讯

由福建省抗癌协会中西医整合肿瘤专委会青年委员会主办的“十邑论坛”开播啦！论坛于每周四推出，带您用中文听原汁原味的美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会（ASCO-GI）研究。多项研究显示循环肿瘤DNA（ctDNA）对于结直肠癌（CRC）患者手术后的无病生存期（DFS）具有明确的预测作用，使用ctDNA指导辅助治疗的研究正在积极开展。微卫星稳定（MSS）患者CRC中，多项免疫治疗研究折戟，如何提高免疫治疗在此类人群中的疗效是目前研究热点。第138期十邑论坛盘点ctDNA和免疫疗法相关研究数据，并为其在临床实践中的应用和研究方向提供建议。

苏丽玉解读

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苏丽玉

主治医师
福建省肿瘤医院腹部内科

ctDNA为CRC手术患者提供预后信息

CRC术后患者血液中大部分DNA来自于正常细胞。为解决识别肿瘤DNA的问题，分析基因组异常和/或甲基化可以提供二元性的信息，即 ctDNA是否存在。实际上ctDNA检测结果可以定量。有时检测结果处于阈值附近，多时间点检测有助于明确检测结果。

ctDNA检测具有众多优势，包括样本易于获取，血液检测相对容易；DNA成分稳定，可以进行基因组鉴定；半衰期短，可以清晰反映当前肿瘤信息，因此在肿瘤监控方面具有巨大潜力。但是ctDNA检测也具有缺点，例如并非所有肿瘤都具有可检测的ctDNA，检测和分析方法复杂，DNA可能高度碎片化，并受患者年龄的影响，克隆造血使得分析进一步复杂化，而且这项技术价格昂贵。

GALAXY研究对1040例Ⅰ~Ⅳ结肠癌术后患者进行ctDNA分析，结果显示ctDNA对DFS具有强大预后作用（图1）。之前多项研究也提示了ctDNA的预后作用。一项针对Ⅱ期CRC患者的研究纳入178例未经化疗的患者，结果显示ctDNA对于预后具有预测作用。一项研究在Ⅰ~Ⅲ期患者术后30天时检测ctDNA，显示ctDNA状态对于预后具有强烈影响。另一项研究使用Guardant分析对血液进行检测，显示和ctDNA阳性患者相比，ctDNA阴性患者具有更佳生存。

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图1 GALAXY研究中ctDNA预测DFS

GALAXY研究样本量巨大，验证了ctDNA是重要的预后标志物。生存曲线存在平台期，可能是由于辅助治疗的干预作用。研究把患者分为ctDNA阳性和阴性两组。ctDNA阳性组中，高危Ⅱ期和Ⅲ期患者样本量较小，但是辅助化疗依旧可以显著改善患者DFS，证实ctDNA阳性患者为高危亚群，而接受辅助治疗后获得了预后的显著改善（图2）。但是Ⅲ期患者的辅助治疗是标准治疗，而研究中部分患者未接受辅助治疗，这也可能对患者生存造成影响。而ctDNA阴性患者无论是否接受辅助化疗，其DFS无显著差异。

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图2 GALAXY研究高危Ⅱ期和Ⅲ期ctDNA阳性患者DFS

为了明确如何利用ctDNA结果指导患者治疗，目前多项前瞻性研究正在进行。CIRCULATE-JAPAN研究纳入接受外科治疗的CRC患者，启动了通过检测血中ctDNA实现精准医疗的项目。COBRA研究是一项针对ⅡA期结肠癌患者的随机研究，患者接受监测或基于ctDNA状态指导治疗。CIRCULATE美国研究是一项招募ctDNA阳性Ⅱ~Ⅲ期患者的研究，以探索ctDNA阴性人群中的降级策略和ctDNA阳性人群中的升级策略。Stand Up 2 Cancer ACT3试验将对完成所有标准治疗的Ⅲ期结肠癌和ctDNA阳性患者进行巩固治疗，并研究给予全面FOLFIRI治疗与观察是否有益。在高度微卫星不稳定（MSI-H）或BRAF突变等生物标记物导向的队列中，则探索匹配治疗是否可带来获益。

ctDNA是一种强有力的预后标志物，可以识别分子残留疾病，但价格昂贵，目前不能指导辅助治疗决策。对于早期CRC患者的标准评估尚不明确，也不明确ctDNA阳性患者在标准辅助治疗后的额外治疗是否有益。

MSS CRC患者的免疫治疗进展

KEYNOTE-177研究显示MSI-H转移性CRC（mCRC）患者对免疫检查点抑制剂（ICI）具有良好客观反应率（ORR）和延长的无进展生存期（PFS），证实了帕博利珠单抗一线治疗MSI-H/错配修复缺陷（dMMR）mCRC患者中的地位（图3）。

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图3 KEYNOTE-177研究ORR和PFS

而MSS CRC患者的情况更为复杂。一些研究取得了初步信号，但随后更大规模的研究未能证实这一活性。阿替利珠单抗联合Cobimetinib的Ⅰb期研究显示出10个月的总生存（OS），然而之后进行的随机Ⅲ期研究中，联合免疫治疗组与标准治疗瑞戈非尼组的OS曲线相互重叠。同样，瑞戈非尼联合纳武利尤单抗在包括MSS患者在内的CRC患者中有效率高达36%，然而之后的Ⅱ期研究未能达到主要终点，ORR仅为7%。

CheckMate 9×8 研究对比了纳武利尤单抗联合mFOLFOX6±贝伐珠单抗（BEV）和mFOLFOX6±BEV在mCRC一线治疗中的疗效和安全性。MSI-H和MSS mCRC患者均可入组，但研究中大多数患者为MSS型，约占所有患者的90%~95%。研究未达到预设的统计学差异阈值，两组中位PFS均为11.9个月。但是纳武利尤单抗可为部分亚组患者带来更长的疾病控制时间，纳武利尤单抗组OS曲线具有长拖尾现象，且这一现象不能完全归因于MSI-H患者（图4）。纳武利尤单抗组中3~4级治疗相关不良事件（TRAE）发生率更高，因此出现了更多的剂量延迟和更高的治疗终止率，但是未发现新的安全信号。

图4 CheckMate 9×8研究OS

表1 CheckMate 9×8研究TRAE

研究显示肿瘤突变负荷（TMB）对于MSS mCRC患者来说不是一个有效的生物标记物。研究将进一步分析TMB和基线淋巴细胞CD8水平等生物标记物，分析将有助于扩大我们对mCRC中ICI获益的理解。

因此，目前的数据不支持在MSI-H或MSS mCRC中同时进行化疗和免疫治疗。现在有多种针对MSI-H mCRC患者的免疫治疗，但免疫治疗不能改善MSS型mCRC患者的预后，应该鼓励患者参加临床试验，以确定具有更高活性的新组合方式。一项研究探索了联合治疗和免疫治疗的效果，结果显示免疫单药或免疫+化疗表现出一种叠加效应，但是没有显示出任何协同作用（图4）。因此，化疗和免疫治疗的联合在MSS CRC患者中取得的进展依旧有限。

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图4 免疫和化疗的效应

大家可以自行下载对应幻灯，再配合本音频听，效果更好。

https://qiniuvideo.liangyihui.net/138.pptx

责任编辑：Marie
排版编辑：xiaodong