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胃来说⑥-HER2阳性化疗原发耐药早期复发患者，维迪西妥单抗如何打破僵局？

2022年05月07日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

HER2过表达是胃癌的关键靶点，治疗全程中序贯使用多种有效抗HER2药物将有助于HER2阳性胃癌患者实现更佳预后。郑州人民医院单国用教授分享1例HER2过表达晚期胃癌病例。患者接受抗HER2新辅助治疗，术后辅助化疗早期复发，状况恶化，命悬一线，在患者充分知情同意的情况下，单国用教授应用维迪西妥单抗一线治疗疗效达到部分缓解（PR），并显著改善了患者一般状况和症状，为患者带来生存和生活质量的全面获益。

单国用

主任医师，肿瘤学博士

郑州人民医院放疗科主任
郑州市抗癌协会放疗专业委员会主任委员
河南省医学会放疗专业委员会副主任委员
河南省抗癌协会放疗专业委员会副主任委员
河南省抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会副主任委员
郑州市医师协会肿瘤专业委员会副主任委员
中国生物工程学会肿瘤精准医疗专业委员会委员
郑州市优秀学科带头人

病例介绍

基本情况

患者女性，67岁。2020年10月，因“间断胸闷、心慌半年，加重2天”入住我院心内科。既往高血压10余年，冠心病1年余。

CT：胃贲门-小弯侧壁增厚伴肝胃间隙肿大淋巴结（图1）。

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图1 腹部CT

胃镜：贲门胃底新生物。

病理：贲门-胃底后壁腺癌。

微卫星不稳定（MSI）检测：微卫星稳定（MMS）；HER2蛋白：（3+）。

诊疗经过

2020.11.6~2021.2 外院入组“PD-1抗体（SHR-1210）联合曲妥珠单抗、奥沙利铂和卡培他滨用于HER2基因扩增胃腺癌/食管胃结合部腺癌新辅助治疗的Ⅱ期临床研究”，共4周期。

2021.3 外院行腹腔镜辅助下根治性全胃切除术。

术后病理：化疗后（全胃）溃疡型中分化腺癌，侵及深肌层外纤维脂肪组织。组织退变，炎细胞浸润伴纤维组织增生，符合化疗后改变，AJCC肿瘤消退分级：TRG 2级。脉管癌栓（+），未见肯定的神经侵犯。切缘未见癌。大网膜未见癌累及。贲门旁淋巴结2/16。小弯侧淋巴结、幽门下淋巴结、大弯侧淋巴结、10组、11组淋巴结未见癌。

2021.4~2021.8 外院奥沙利铂+卡培他滨×1周期，因骨髓抑制，后续卡培他滨单药化疗多周期。

2021.8~2021.10 患者持续腹胀，腹痛，纳差，乏力。

外院CT示吻合口壁稍增厚，腹膜略增厚，腹盆腔大量积液。

腹水病理：找到腺癌细胞。

行腹腔穿刺置管引流术，紫杉醇腹腔灌注。

2021.10再次就诊我院，查体：ECOG PS 3分。消瘦。浅表淋巴结未触及肿大。腹膨隆，剑突下可见长约10 cm手术瘢痕。脐周压痛，无反跳痛。移动性浊音阳性。CT示大量腹水（图2）。

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图2 腹部CT

诊断：贲门胃底腺癌根治性全胃切除术后腹膜转移，ypT2N1M1 ⅣB期。MSS，HER2（3+）。

诊疗思考

辅助治疗后部分患者发生早期复发，也即辅助治疗期间或治疗结束6个月内发生复发。早期复发患者提示化疗原发耐药，预后差。目前中国临床肿瘤学会（CSCO）胃癌诊疗指南，NCCN胃癌临床实践指南、欧洲肿瘤内科学会（ESMO）转移性胃癌临床实践指南等国内外权威指南均推荐晚期胃癌行HER2检测，按照HER2状态进行分层治疗。由于患者早期复发，再使用氟尿嘧啶类化疗为基础的方案治疗可能存在交叉耐药。且患者症状明显，卧床状态，一般情况差，合并感染风险大，恐难以耐受联合治疗。且患者因既往化疗胃肠道反应及骨髓抑制反应重，拒绝化疗，因此选择抗HER2 ADC药物维迪西妥单抗治疗。

2021.10.29~2022.2.15 维迪西妥单抗100 mg×5周期

不良事件：1级白细胞减少。

2周期治疗后患者一般状况好转，腹胀较前减轻，无腹痛、发热、恶心、呕吐等其他不适症状。4周期后腹水消失，拔除腹腔引流管，腹胀消失，进食量可，无腹痛、恶心、呕吐。ECOG PS 1分。

疗效评估：部分缓解（PR）（图3）

图片3.png

图3 维迪西妥单抗治疗前后腹部CT

诊疗经过见图4

图片1.png 图4 诊疗过程

病例点评

HER2是胃癌关键靶点， HER2-ADC为晚期胃癌治疗带来重大进展

HER2过表达是胃癌的重要靶点。抗HER2药物曲妥珠单抗联合化疗显著改善了晚期胃癌患者的预后，使HER2过表达患者的总生存（OS）首次突破1年^[1]。然而ToGA研究后，胃癌抗HER2治疗研发历经坎坷，在乳腺癌中取得成功的单抗类药物帕妥珠单抗、小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）拉帕替尼、ADC药物T-DM1等先后遭遇失败，胃癌抗HER2之旅举步维艰。目前CSCO胃癌诊疗指南等推荐晚期胃癌各线按照HER2状态进行分层治疗^[2]，然而在曲妥珠单抗治疗失败后，长期无可用后线治疗药物。

新型抗HER2 ADC药物的出现突破了这一长达10年的困境。在关键研究C008^[3]中，维迪西妥单抗对HER2阳性晚期胃癌患者中显示出良好疗效和安全性，因而获批HER2阳性晚期胃癌后线治疗适应证，成为曲妥珠单抗治疗失败后的又一抗HER2利器。

该病例患者首诊为胃癌伴淋巴结转移，入组临床研究，接受曲妥珠单抗+PD-1抗体+化疗新辅助治疗，之后接受根治性切除。但是患者术后早期复发，出现腹膜转移，考虑到早期复发提示化疗耐药相关，再接受化疗疗效降低，且患者状况不佳，后续治疗成为难题，故将维迪西妥单抗提前使用。维迪西妥单抗逆转耐药状态，疗效达到PR，且患者接受维迪西妥单抗单药治疗后状况逐渐好转，ECOG PS评分从3分改善至1分，腹水消失，腹胀、腹痛、纳差等症状缓解。维迪西妥单抗为患者带来了生存和生活质量的多维度获益。

创新驱动，抗HER2-ADC维迪西妥单抗实力尽显

维迪西妥单抗是我国原研的抗HER2 ADC药物，结构包括特异性抗HER2抗体，一个可裂解连接子和强力MMAE抗微管毒素。药物可通过对HER2的识别结合于HER2阳性细胞，释放毒素，并显示出抗体依赖细胞介导细胞毒（ADCC）作用，兼具靶向、化疗、免疫等3方面作用。

C008研究中，125例至少2线治疗失败的晚期胃癌患者接受维迪西妥单抗治疗，客观缓解率（ORR）达到24.8%，疾病控制率（DCR）42.2%，中位无进展生存期（PFS）4.1个月，中位OS 7.9个月。药物安全性良好，最常见不良事件为骨髓抑制、乏力和脱发。因此，维迪西妥单抗成为HER2阳性晚期胃癌患者后线治疗的优势药物。同时，维迪西妥单抗对HER2表达IHC2+/FISH-患者同样表现出同HER2阳性一致的疗效，扩展了靶向治疗的获益人群，是抗HER2治疗中全面而强劲的新兴力量。

战线有望前移，惠及更广大人群

病例中，患者因对化疗显示原发耐药，且患者拒绝化疗，标准一线治疗方案不适用，故将维迪西妥单抗提前至晚期一线使用。目前治疗5周期，近期疗效良好，远期疗效值得期待。凭借疗效和安全性上的不俗表现，维迪西妥单抗有望开展更多研究，探索在二线乃至一线治疗情境中的疗效。随着上市后在临床上的广泛应用，期待药物积累更多疗效和安全性数据，不断优化，造福广大胃癌患者。

参考文献

[1] Bang YJ, et al. Trastuzumab in combination with chemotherapy versus chemotherapy alone for treatment of HER2-positive advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer (ToGA): a phase 3, open-label, randomised controlled trial. Lancet. 2010;376(9742):687-97.

[2] 肿瘤临床肿瘤学会（CSCO）胃癌诊疗指南2021版.

[3] Peng Z, et al. Efficacy and safety of a novel anti-HER2 therapeutic antibody RC48 in patients with HER2-overexpressing, locally advanced or metastatic gastric or gastroesophageal junction cancer: a single-arm phase II study. Cancer Commun (Lond). 2021;41(11):1173-1182.

责任编辑：Marie
排版编辑：Myrna

2022年05月09日

李国君

冀中能源峰峰集团有限公司总医院 | 血液肿瘤科

HER2过表达是胃癌的关键靶点