近年来，局部晚期非小细胞肺癌(NSCLC)治疗发生翻天覆地变化，同步放化疗后序贯巩固免疫治疗治疗成为上述患者的标准治疗方案。尽管可以给患者带来显著生存获益，但对于出现疾病进展患者的后续治疗仍有待于进一步改善。本篇综述详细讨论了局部晚期NSCLC的治疗现状及未来发展方向，包括改进放疗技术以及使用循环肿瘤DNA监测疾病复发等。
背景
不可切除III期非小细胞肺癌(NSCLC)是一组异质性很高的疾病，预后相对较差，5年生存率为10%-30%。随着PACIFIC研究结果的公布，上述患者正式进入到巩固免疫治疗时代，同步放化疗后序贯度伐利尤单抗免疫巩固治疗可以将患者5年总生存率提高到43%，中位无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）分别为16.8和48.5个月。表1总结了III期不可切除NSCLC的开创性临床试验结果。
表1 不可切除III期NSCLC相关临床试验汇总
同步放化疗（CCRT）
III期CALBG 8433试验确定了全身化疗联合放疗治疗局部晚期NSCLC的地位，研究结果显示，相比于单纯放疗，放疗前联合含铂双药化疗可以显著延长患者OS。随后进行的研究评估了放化疗的最佳时机，结果证实，与序贯放化疗相比，同步放化疗虽然毒性反应发生率相对较高，但可以显著延长患者生存期，CCRT也因此被作为局部晚期、不可切除NSCLC的标准治疗方案。
目前而言，多种含铂双药化疗方案被批准与放疗同时给药，并且具有相似的生存结果。化疗方案可选顺铂+依托泊苷，或顺铂+长春碱（通常为顺铂+长春瑞滨）或顺铂+多西他赛，或顺铂+培美曲塞（非鳞癌），对肾功能不全或胃肠道反应大无法耐受顺铂者，可考虑基于卡铂的方案，包括紫杉醇+卡铂的周方案。目前而言，比较不同方案之间临床疗效的前瞻性数据相对有限，同步化疗方案的选择主要是依据组织学类型、ECOG PS评分和毒性谱。
一项荟萃分析显示，相比于序贯放化疗，CCRT可以产生4.5%的5年绝对生存获益，主要原因在于CCRT局部控制率更高。进一步增加局部控制率的方法在于原发肿瘤和受累淋巴结放疗剂量的增加，RTOG 0617研究是一项卡铂+紫杉醇±西妥昔单抗同步放疗治疗IIIA/IIIB期NSCLC的III期研究。入组患者以1：1：1：1随机分为标准剂量组（n= 166，放疗60Gy），高剂量组（n= 121，放疗74Gy），标准剂量+西妥昔单抗组（n= 147）和高剂量+西妥昔单抗组（n= 110）。长期随访数据显示，60Gy治疗组患者的生存显著优于74Gy组（5年OS，32.1% vs. 23%；中位OS，28.7月 vs. 20.3月，P=0.007），联合西妥昔单抗在增加毒性的同时并未显示出生存改善。在安全性方面，60Gy组≥3级吞咽困难/食管炎和5级治疗相关不良反应发生率显著低于74Gy组。基于上述研究，不可切除III期NSCLC放疗的标准剂量为60Gy，2.0Gy/d，为期6周。
RTOG 0617研究最重要的提示在于，心脏辐射剂量增加会增加患者死亡率。目前有多项回顾性研究发表，试图了解心脏的最佳辐射剂量限制，但尚无明确结论发表。最近的回顾性数据表明，将心脏平均剂量降低到10Gy可以降低无潜在冠心病病史患者的心脏事件发生率。将左前降支接受≥15Gy的体积缩小至10%可降低胸部放疗后发生重大心脏不良事件(AE)的风险。
在过去的几十年里，随着FDG PET等用于放射治疗计划和治疗策略制定等技术不断发展，允许放射线更精确地照射到原发肿瘤和引流淋巴结区域。而调强放射治疗（IMRT）技术的发展，允许对原发肿瘤和受累淋巴结进行精准治疗的同时，更好的对危及器官进行保护，放射治疗相关不良反应发生率显著降低。质子治疗是III期不可切除NSCLC治疗领域正在应用的另一种先进的技术，质子治疗能够减少对心脏和肺的照射量，并且已被证明可以改善局部晚期肿瘤放疗中的急性副反应。质子治疗对于III期不可切除NSCLC总生存期的影响有待于后续进一步研究证实。
巩固免疫治疗
临床前研究显示，放疗与PD-1/PD-L1抑制剂之间存在协同作用。PACIFIC研究旨在探索PD-L1抑制剂度伐利尤单抗巩固免疫治疗对于同步放化疗治疗后未出现疾病进展局部晚期NSCLC患者的临床疗效和安全性。首次分析的PFS结果显示，免疫治疗组和安慰剂组的中位PFS分别为16.8个月和5.6个月，度伐利尤单抗巩固免疫治疗可以将患者疾病进展/死亡风险降低48%，2018年9月，PACIFIC研究在第二次分析中公布了OS数据，两组患者的中位OS分别为未达到和28.7个月。2019年10月，JTO杂志公布了PACIFIC研究中位33.3个月随访时间的第三次更新数据，两组患者的中位OS分别为未达到和29.1个月，12个月OS率分别为83.1%和55.3%，24个月OS率分别为74.6%和57%，36个月OS率分别为66.3%和43.5%。2021年1月，JTO杂志公布了该研究的第四次更新数据。两组患者的中位OS分别为47.5个月和29.1个月（HR=0.71），48个月OS率分别为49.6%和36.3%。2021年ASCO会议公布了PACIFIC研究的5年随访数据，两组患者的5年OS率分别为42.9%和33.4%（HR= 0.72），5年PFS率分别为33.1%和19.0%（HR= 0.52）。
亚组分析显示，不吸烟者（HR= 0.29；0.15-0.57）和放疗结束14内（HR= 0.39；0.26-0.58）接受度伐利尤单抗治疗的患者获益更多。相比于表皮生长因子受体（EGFR）阴性(HR= 0.47; 0.36-0.60)患者，EGFR突变(HR= 0.76; 0.35-1.64) 患者从治疗中获益相对较低。就PD-L1表达水平而言，PACIFIC研究计划外子集分析显示，对于PD-L1≥1%的患者，相比于安慰剂治疗，度伐利尤单抗可以显著改善患者PFS和OS。对于PD-L1＜1%的患者而言，相比于安慰剂，度伐利尤单抗并未给患者带来显著生存获益。基于上述结果，欧洲国家仅批准度伐利尤单抗巩固免疫治疗用于PD-L1≥1%的局部晚期NSCLC患者。需要注意的是，该研究是一项事后分析，用于检测PD-L1表达水平的组织并非入组患者所必须，入组患者也没有根据PD-L1表达水平差异进行分层分析。根据PACIFIC研究设计和OS获益，对于所有PD-L1表达水平患者均推荐度伐利尤单抗巩固治疗。
不可切除III期NSCLC免疫治疗临床试验
正在进行和已经完成的同步免疫治疗临床试验如表2所示，巩固免疫治疗相关临床试验如图3所示。目前，有一系列临床研究开展，旨在评估免疫治疗对于ECOG PS=2患者中的临床疗效。该患者群体被排除在PACIFIC研究之外，目前在该患者群体中尚无标准的免疫治疗方法，目前开展的相关研究如表4所示。
表2 不可切除III期NSCLC正在进行或完成的同步免疫治疗临床试验汇总
表3 不可切除III期NSCLC巩固免疫治疗相关临床试验汇总
表4 免疫治疗在ECOG PS=2不可切除III期NSCLC相关临床试验汇总
另一个需要重点考虑的人群是驱动基因阳性患者，特别是EGFR突变患者。尽管该部分患者被纳入到PACIFIC研究，但总体人群相对较少。基于PACIFIC研究亚组分析，目前尚不清楚该部分患者是否受益于度伐利尤单抗，而现有数据表明，在免疫治疗后接受奥希替尼治疗的患者可能会发生更高级别肺炎。回顾性数据表明，EGFR突变患者并不能从放化疗序贯度伐利尤单抗治疗中获益。LAURA III期临床研究正在开展，旨在评估奥希替尼对比安慰剂在CCRT治疗后III期NSCLC患者中的疗效，主要研究终点为PFS，期待后续结果公布。总体而言，对于EGFR突变患者的最佳巩固治疗方法尚不清楚。
不可切除III期NSCLC面临治疗困境
随着PACIFIC研究结果的公布，不可切除局部晚期III期NSCLC进入到CCRT序贯巩固免疫治疗时代。对于治疗进展患者，目前缺乏有效的生物标志物用以指导后续治疗选择，而治疗策略制定更多是根据患者特征、进展方式以及度伐利尤单抗缓解持续时间。一项探索性分析结果显示，对于216例度伐利尤单抗治疗失败的患者，胸内复发占80.6%（n= 174），胸外转移占15.3%（n= 33），只有4.2%（n= 9）患者同时出现胸内和胸外复发。对于寡进展患者，局部消融治疗可以作为一种治疗选择。对于广泛转移患者，应进行肿瘤活检和分子检测来指导后续治疗。在没有驱动因素改变的情况下，对度伐利尤单抗治疗的缓解持续时间（DOR）可能是决定后续治疗策略的关键。对于DOR小于6个月的患者，免疫治疗原发性耐药性可能是疾病复发的原因，而再次挑战基于免疫检查点抑制剂的治疗有效率不高。在缺乏临床试验的情况下，基于化疗的治疗方案将是这部分患者的首选治疗方法。
相比之下，对于在度伐利尤单抗巩固治疗后经过长时间DOR后复发的患者，采用免疫疗法再挑战是合理的。目前而言，利用循环DNA监测微小残留病灶正迅速成为一种很有前途的生物标志物，用于监测早期复发或预测对免疫治疗的反应，并对患者进行个体化治疗。
总结而言，不可切除III期NSCLC已经进入到巩固免疫治疗时代，通过这种治疗模式显著改善了患者的生存预后。全身治疗和放射治疗的进一步发展将继续建立在这一模式的基础上，给更多局部晚期NSCLC患者带来生存获益。
Higgins KA, Puri S, Gray JE. Systemic and Radiation Therapy Approaches for Locally Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer. J Clin Oncol. 2022 Feb 20;40(6):576-585. doi: 10.1200/JCO.21.01707. Epub 2022 Jan 5.
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