CDK4/6抑制剂的出现彻底改变了HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的治疗格局。和单纯内分泌治疗相比，CDK4/6抑制剂的加入显著改善晚期乳腺癌患者的无病生存期（PFS），获益可见于不同内分泌治疗敏感性、有或无内脏转移、年轻女性等多个患者亚组。本文将分享一例术后复发局部晚期内分泌耐药HR+/HER2-年轻乳腺癌病例，患者接受一线化疗疗效不佳，接受CDK4/6抑制剂哌柏西利联合内分泌治疗临床接近完全缓解（CR），经过多学科诊疗（MDT）后，目前PFS已经超过2年，有望获得治愈。
病例介绍
医学博士 主治医师
中国医科大学附属第一医院 肿瘤内科
辽宁省营养学会肿瘤营养治疗专业委员会委员
辽宁省细胞生物学会肿瘤MDT专业委员会委员
基本情况
患者，女，34岁，ECOG 0分。
主诉：左乳腺癌术后4年10个月，确诊左腋窝淋巴结转移3年5个月
诊疗经过
2017.6 左乳肿块伴乳头溢血，外院行乳腺超声检查示左乳腺内下象限可见6.9×4.1×1.9 cm肿物（BI-RADS：4B），乳腺MR示左乳内下象限多发结节和囊实混合性结节（BI-RADS：4B）。
2017.6.6 外院行左乳多发肿物切除术。
术后病理：左乳腺多灶性浸润性导管癌，Ⅰ级；左乳腺导管内乳头状瘤。
免疫组化：A1见约5 mm区域似浸润性生长，CK14（-），SMA及P63（-），ER（80%+, 强）；A2见约5 mm区域似浸润性生长，CK5/6（-），SMA及P63（-），ER（90%+, 强），PR（70%+, 弱），HER2（-），Ki67（10%+）。
2017.6.28 外院行左乳癌改良根治术（前哨淋巴结活检）+假体植入术+右乳肿物旋切术。
术后病理：右乳腺腺病伴导管上皮增生；左乳腺及切缘未见癌；前哨淋巴结反应性增生（0/3）。
术后分期：pT1aN0M0，ⅠA期
术后转归：怀孕生子，未及时开始内分泌治疗。
2018.11 超声示左腋窝淋巴结肿大
2018.11~2019.6 托瑞米芬治疗7个月。
2019.5 左腋窝淋巴结进一步增大，乳腺超声示左腋窝淋巴结肿大或伴实质占位性病变（5级）。
2019.5.20 行左腋窝淋巴结穿刺，病理：左腋下淋巴结转移性腺癌，免疫组化结果支持乳腺来源。免疫组化：ER（80%+, 强），PR（50%+, 弱~中等），HER2（2+），Ki67（约20%+），GATA3（+）；HER2 FISH：无扩增。
2019.6.6 PET-CT：左侧腋窝（最大SUV 3.8），胸骨左旁淋巴结影（最大SUV 3.9），代谢增高，恶性病变转移可能大（图1）。临床诊断：左乳腺癌术后，左腋窝淋巴结转移，左内乳淋巴结转移。
图1. PET-CT影像资料
目前诊断：左乳腺癌术后（pT1aN0M0，ⅠA期）；左腋窝淋巴结转移，左内乳淋巴结转移
2019.7~2019.8：TE方案化疗×2周期：多西他赛140 mg d1，表柔比星140 mg d1
疗效评估：增大稳定（SD，左内乳淋巴结增大）（图2）
不良反应：4级粒细胞减少，3级白细胞减少，1级贫血
图2. TE方案化疗前后CT
2019.8-至今：哌柏西利+戈舍瑞林+来曲唑
疗效评估：2个月时SD（左腋窝淋巴结明显缩小），4个月达到部分缓解（PR），9个月评效维持PR（图3）
不良反应：1级白粒细胞减少
图3. 哌柏西利+戈舍瑞林+来曲唑治疗4个月时的疗效评估
2020.5复查发现肝脏占位病变
全腹CT:肝内强化结节，请结合临床（图4）；
肝脏增强磁共振：肝右叶多发强化灶，请结合临床（图4）。
图4. 肝脏CT和MR
PET-CT（2020.6.4）：左侧腋窝（最大SUV 2.0），胸骨左旁淋巴结影（最大SUV 1.7），代谢增高（较2019-6-6显像体积明显缩小，代谢显著降低）（图5）。肝脏内多发稍高密度影，代谢同于周围肝组织，请结合专科检查及密切复查（图6）。
图5. 淋巴结PET-CT
图6. 肝脏PET-CT
肝脏超声造影（2020.6.11）：肝右后叶中部低回声病灶，大小约2.62×1.96 cm，经静脉注入超声造影剂后，动脉期、门脉期、延迟期与周边肝实质呈等增强。肝右后叶中部低回声病灶，超声造影后符合良性病变。
2020.6.11 行超声引导下肝脏病灶穿刺活检，病理：肝细胞脂肪变性及水样变性。
2020.7.27 根据MDT会诊意见，行左腋窝淋巴结清扫术+假体取出术。
术后病理：左腋窝淋巴结未见转移癌（0/4枚），纤维脂肪组织中见少许癌细胞。
2020.9.16-2020.10.26 行左胸壁+左腋窝+左锁骨区+左内乳淋巴结放疗。
继续哌柏西利+戈舍瑞林+来曲唑治疗至今，近临床CR（图7）
图7 哌柏西利+戈舍瑞林+来曲唑治疗2年后的疗效评估
总结
这是一例年轻女性，2017年初诊为早期乳腺癌，pT1N0M0 ⅠA期，Luminal A型，术后未行辅助治疗，术后17个月局部腋窝淋巴结复发，口服托瑞米芬7个月后疾病进展，合并内乳淋巴结转移，出现内分泌治疗耐药。一线接受TE方案化疗反应不佳，改为CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗有效，后出现肝脏病灶，经影像及病理证实为良性病变，随后又接受手术、放疗等局部治疗。目前临床CR，PFS已经超过2年，不良反应可控，靶向、内分泌、手术、放疗等多种手段的综合应用为晚期患者带来了治愈机会。
专家点评
中国医科大学附属第一医院肿瘤内科副主任
中国临床肿瘤学会理事
中国临床肿瘤学会乳腺癌专家委员会常委
中国医师学会肿瘤学分会乳腺学组常委
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员
中华医学会肿瘤学分会乳腺癌学组委员
中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会常委
辽宁省抗癌学会乳腺癌专业委员会副主任委员
中国抗癌协会多原发和不明原发肿瘤专委会委员
辽宁省免疫学会肿瘤免疫分会常委
美国City of Hope 国立医学中心访问学者
主持多项国家自然基金面上项目及辽宁省课题
这是一例年轻局部晚期乳腺癌患者。最初诊断为乳腺癌Luminal A型，ⅠA期，因生育未能及时开始辅助内分泌治疗。复发后托瑞米芬治疗仅7月发生疾病进展，属于内分泌耐药。患者为区域淋巴结局部复发，复发病灶病理确认仍为Luminal A型。患者对一线化疗不敏感，因此使用卵巢功能抑制（OFS）联合CDK4/6抑制剂和内分泌治疗，全身治疗有效后进一步接受手术及放疗等局部治疗，治疗过程中，病灶临床CR，不良反应轻微，PFS已经超过2年，获得显著获益。
1. CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗优势显著，为HR+局晚期乳腺癌患者提供治疗优选
CDK4/6-细胞周期素D1复合蛋白异常活化是肿瘤发生发展的重要因素。CDK4/6抑制剂可有效阻断此途径，阻滞肿瘤细胞从G1期向S期发展，抑制ER+乳腺癌细胞增殖，因此在ER+/HER2-乳腺癌中具有重要作用。CDK4/6抑制剂的出现开启了HR+乳腺癌靶向治疗新纪元。
哌柏西利是首个获批上市的CDK4/6抑制剂，并于2015年获得美国食品药品监督管理局（FDA）加速批准用于绝经后ER+/HER2-晚期乳腺癌患者的一线治疗。除了有远处转移的IV期之外，HR+/HER2-局部晚期患者也是CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗的适用人群。PALOMA-2研究[1]就评估了哌柏西利+来曲唑对比安慰剂+来曲唑治疗初治绝经后ER+/HER2-的局部晚期/晚期乳腺癌的疗效及安全性，该研究共纳入666例绝经后ER+/HER2-ABC患者随机接受哌柏西利+来曲唑或来曲唑治疗，其中47%的患者接受过辅助他莫昔芬（TAM）治疗。结果显示两组的中位PFS分别是27.6个月 vs 14.5个月（HR=0.563，P＜0.0001），并且亚组分析显示，包括局部晚期患者在内的所有患者均有明显获益。
真实世界研究有助于多角度提供实践证据。Flatiron真实世界研究[2]显示哌柏西利联合内分泌治疗组的中位PFS显著长于AI单药治疗组，并且哌柏西利联合治疗组中位OS尚未达到，单药组的中位OS为43.1个月（HR=0.58；95%CI 0.46-0.73；P < 0.0001)，哌柏西利联合治疗可使死亡风险显著降低42%。此外，该研究显示哌柏西利联合治疗组的生存获益可见于年轻患者、老年患者、伴或不伴内脏转移等各个亚组。这些数据反映了哌柏西利在真实世界中的地位和作用，进一步验证了哌柏西利联合内分泌治疗为HR+/HER2-局晚期/晚期各种人群带来的PFS及OS获益，并对相关人群的临床数据进行了必要补充。
2.生存获益持续，安全可控，哌柏西利联合内分泌治疗不影响患者生存质量
在疗效确切的同时，哌柏西利＋内分泌治疗药物的安全性也得到了充分验证。在哌柏西利联合内分泌治疗的多项临床研究中，哌柏西利联合治疗的安全性表现一致，其最常见的不良反应为中性粒细胞减少症，但是通过调整药量和监测血常规可以控制，并且如果抑制程度不严重，则对患者生活质量影响不大，目前研究报道中仅少数患者因为毒性而永久停药。另外，哌柏西利并未表现出腹泻、呕吐、肝毒性、肺栓塞等问题，所以对于罹患各种基础疾病的患者，尤其是胃肠、肝胆疾病及合并血栓或高凝状态者而言，哌柏西利联合内分泌治疗的耐受性更好，且在治疗过程中需要常规监测的指标更少，因此，该方案在依从性方面更具优势。
目前，随着乳腺癌晚期患者的生存获益不断持续，我们更加关注这些患者的生存质量问题。2020年美国临床肿瘤学会年会（ASCO）公布的MADELINE真实世界研究[3]评估了靶向CDK4/6抑制剂哌柏西利对于患者生活质量的影响，这进一步证实了随着用药时间的延长，患者发生中性粒细胞减少的风险逐步降低；且与中性粒细胞未减少的患者相比，中性粒细胞减少的患者疲劳和疼痛症状并未增加，生活质量并未降低。该真实世界研究再次证实了哌柏西利联合AI治疗具有良好的安全性，并且使患者在延长生存期的同时，生活质量也得到了保障。
总而言之，对于HR+/HER2-局部晚期及转移性乳腺癌患者，应该尽早应用哌柏西利联合内分泌治疗，越早应用获益越大。此例患者为luminal A型乳腺癌，尽管术后未接受辅助化疗，但复发后化疗并不获益，而是经哌柏西利联合内分泌治疗及后续的局部治疗达到临床CR，患者目前PFS已超过2年。此例病例的经验验证了分类治疗的理念以及MDT在局部晚期乳腺癌的价值及地位。
[1] Rugu HS, et al. Palbociclib plus letrozole as first-line therapy in estrogen receptor-positive/human epidermal growth factor receptor 2-negative advanced breast cancer with extended follow-up. Breast Cancer Res Treat. 2019;174(3):719-729.
[2] DeMichelel A, et al. Comparative effectiveness of first-line palbociclib plus letrozole versus letrozole alone for HR+/HER2- metastatic breast cancer in US real-world clinical practice. Breast Cancer Res. 2021;23(1):37.
[3] The effect of neutropenia on patient-reported functioning and quality of life (QOL) among palbociclib participants of the MADELINE study. 2020 ASCO abs 1064.
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