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放疗在EGFR突变非小细胞肺癌脑转移治疗中的价值探索和策略优化

2022年03月23日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

EGFR突变非小细胞肺癌（NSCLC）脑转移如何治疗，是目前的研究热点。一方面，这类患者脑转移的发生率高，尤其是接受EGFR-TKI治疗者在其疾病进程中脑转移的累积发生率多数报道可达50%左右，而脑转移所引起的神经系统症状严重影响了患者的生活质量和生存预后。另一方面，TKI药物相比于化疗明显提高了脑部转移病灶的疗效，而且随着TKI升级换代，药物的脑部表现更进一步提升，从而传统的脑部放疗在这部分患者中的使用地位就受到挑战。对于EGFR突变脑转移患者在TKI，尤其是第3代TKI药物治疗的基础上，“脑部放疗要不要做？如果要做应该什么时候做？怎么做？”是临床亟待解决的问题。复旦大学附属肿瘤医院放射治疗中心朱正飞教授团队以临床问题为导向，基于真实世界数据所做的3项研究部分回答了上述问题。

朱正飞教授

肿瘤学博士，放疗科主任医师，博士生导师

复旦大学附属肿瘤医院临床研究中心主任
复旦大学胸部肿瘤研究所副所长
中国临床肿瘤学会（CSCO）青年委员会常委
中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌专委会委员
中国医药教育学会肿瘤放疗专委会副主任委员
中华医学会放射肿瘤分会肺癌学组委员;免疫学组委员
中国抗癌协会肺癌专业委员会放疗学组委员；青年委员
上海市医学会放射治疗专业委员会青委
国际肺癌研究协会（IASLC）会员
入选上海市浦江人才计划、上海市“医苑新星”杰出青年医学人才计划
获上海市抗癌科技奖一等奖（第一完成人）
MD. Anderson 肿瘤中心访问学者

倪建佼

博士

放射治疗中心主治医师

北京协和医学院临床医学博士（八年制）

上海市抗癌协会肿瘤放射治疗专业委员会青年委员

主持国家自然科学基金、上海市卫健委临床研究专项，各1项

第一/通讯作者发表SCI论文20篇，单篇IF最高15.8

上海市抗癌科技奖一等奖（第三完成人）

第一项研究针对基线无脑转移的EGFR突变晚期NSCLC患者，比较了奥希替尼与第1代EGFR-TKI治疗后有症状脑转移的累积发生率。研究共纳入了 813 例患者，其中562例、106例和32例分别接受了一线吉非替尼、厄洛替尼和奥希替尼治疗，113例接受二线奥希替尼治疗（图1）。

图1

在中位随访18.1个月时，所有患者的中位生存期为45.5个月，3年生存率60.2%。对比第1代EGFR-TKI，奥希替尼治疗推迟了有症状脑转移的发生，这主要表现在用药后的3年以内，两组累积发生率的KM曲线在第3年接近相交，呈现纺锤型（图2）。

图2

这个现象提示，第3代EGFR-TKI相比于第1代有更好的脑部表现，但其只是延迟了脑转移的发生而并没有降低长期发生率。在AJUVANT研究患者失败复发表型的分析中（J Thorac OncolJ 2019;14:503-512），同样在治疗后3年左右呈现了脑转移发生率曲线的纺锤形，提示TKI相比于化疗也是推迟而非降低脑转移的发生。以上结果告诉我们，虽然TKI药物近期的有效率很高，但它们对于脑转移灶的作用只是抑制而不是杀灭，该出现脑转移的患者在治疗后3年左右都会出现，并不会因为药物的使用而改变；目前EGFR突变患者经过TKI药物治疗后的生存期普遍较长，因此有必要通过合适的方式增强对于脑转移病灶的控制。这项研究已发表于国际肺癌杂志（Lung Cancer 2020;150:178–185 )（图3）。

图3

第二项研究是针对EGFR突变NSCLC脑转移患者，比较了一线使用奥希替尼与第1代EGFR-TKI的疗效以及治疗后失败复发的表型。研究共纳入367名未经治疗的EGFR突变合并脑转移的NSCLC患者，其中一线使用第1代TKI治疗265名，使用奥希替尼治疗102名（图4）。

图4

从基线数据看，与接受第1代TKI的患者相比，奥希替尼治疗组患者具有更多、更大的脑转移病灶，因此采用了倾向性匹配评分（PSM，propensity-score matched)的方式进行了两组疗效的比较，结果发现奥希替尼治疗组与第1代TKI相比，具有更长的OS、 PFS和iPFS（图5）。

图5

治疗复发失败模式分析发现，第3代TKI相比于第1代并没有改变患者首发失败的表型，且两组均有超过50%的患者在治疗后首次出现疾病进展的部位就包括了脑部；而在脑部进展的患者中有51.8%出现在基线时就原有的转移部位（图6）。

图6

这些结果提示，第3代EGFR-TKI相比于第1代对于脑转移患者总生存的改善是来自于其对于肿瘤总体控制的提高，而不是对于脑转移患者特殊的青睐；即使使用了第3代药物，治疗后脑部进展仍然是主要失败的表型，而其中半数以上的失败发生在原有转移病灶，这意味着增加脑部原可见病灶的局部治疗可进一步提高疗效的可能性。这项研究发表于国际抗癌联盟（UICC）的官方期刊国际癌症杂志（Int J Cancer 2022;150:1318-1328）（图7）。

图7

第三项研究针对EGFR突变NSCLC脑转移并接受奥希替尼治疗的患者，探索了脑部放疗在药物耐药前提前干预的价值及合适人群。研究纳入了复旦大学附属肿瘤医院和上海胸科医院的205 名患者（图8）

图8

包括74名（36.1%）接受奥希替尼作为一线治疗和131名（63.9%）接受奥希替尼作为二线治疗者；其中48名患者在奥希替尼治疗疾病进展前接受了脑部放疗，把它定义为“upfront cranial RT（ucRT）”，包括有24名接受全脑放疗（WBRT）及24名接受立体定向放射外科（SRS）治疗。ucRT组中的所有脑部寡转移（Oligo-BM，定义为具有1-3个脑转移病灶，且最大病灶≤3cm）患者仅接受 SRS（n=17），而大多数多发脑转移（Multiple-BM，除oligo-BM外）的患者接受了WBRT。研究结果显示，对于所有纳入的患者无论在PSM之前还是之后，ucRT都只能改善脑部病灶的控制，而没有延长患者的PFS和OS（图9）。

图9

而通过脑转移状态进行分层，并均采用PSM的方式进行疗效比较发现，Oligo-BM患者接受ucRT可改善脑部病灶的控制、PFS以及OS，但Multiple-BM患者ucRT仅能改善脑部控制而并不延长PFS和OS（图10）。

图10

目前由于TKI药物的良好脑部表现，临床上多数会推后脑转移患者脑部放疗的使用，不少学者倾向于在TKI药物耐药并出现脑转移病灶进展时，再考虑脑部放疗干预。这项研究提示，的确对于所有患者，清一色进行ucRT并不能带来生存获益，但是针对Oligo-BM患者采用以SRS为主的ucRT可以在第3代EGFR-TKI的基础上进一步延长患者生存。该研究被选入2020年美国肿瘤放射治疗协会（ASTRO）年会最佳论文（Best of ASTRO)，全文已发表于ASTRO官方期美国红皮杂志（Int J Radiat Oncol Biol Phys 2021;111:804-815）（图11）。

图11

综上所述，尽管EGFR-TKI（尤其是第3代EGFR-TKI）药物对于脑转移的控制和预防已经取得了长足的进步，但是脑部进展依然是药物治疗失败的主要原因之一，且脑部进展的病灶绝大多数来自于基线时就有的原病灶；因此，从理论上讲，针对脑部原有病灶实施精准的放疗，有利于进一步提高疗效。朱正飞教授团队开展的系列研究，已经初步发现：基线脑部寡转移的患者，在TKI药物治疗耐药之前，采取立体定向外科学手段实施脑部放疗，具有进一步延长患者生存期的潜力。

责任编辑：Moon
排版编辑：Adam

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