编译：mfl
来源：肿瘤资讯
2004年，EGFR外显子突变成为第一个在非小细胞肺癌(NSCLC)中被发现的肿瘤驱动基因。之后，进行了一系列EGFR-TKI药物的III期临床试验，具有里程碑意义的研究包括：iPASS，WJTOG30405 ，NEJ002(gefitinib)，EUTAC，OPTIMAL（elotinib），LUXLUNG3，LUXLUNG6（afatinib），这些标志性的临床研究的结果非常一致，有EGFR突变的晚期肺癌患者，一线使用TKI类药物优于一线化疗。美国已经批准3个TKI类药物（包括elotinib，gefitinib，afatinib）作为治疗有EGFR突变患者的一线治疗。但是患者在疾病缓解后约1年都会发生耐药。目前耐药后的治疗大部分仍停留在标准化疗，但是获得性耐药的靶向治疗越来越引起关注，本文将从七个方面进行综述。
1.一代EGFR-TKI类药物的耐药机制
临床前的研究和患者TKI耐药后的再次活检样本给我们提供了吉非替尼和厄洛替尼耐药机制的信息。耐药的肿瘤细胞发生了EGFR20外显子T790M的二次突变。与之类似的T315I突变在伊马替尼耐药的慢性粒细胞性白血病(CML)出现,这种阀门突变后增加了表皮生长因子受体对于三磷酸腺苷(ATP)的亲和力,从而减少药物结合降低了疗效。除了T790M,其他耐药机制也已确定。广义上,这些可以归为靶基因的改变(如EGFR的扩增和突变如T790M),下游信号通路激活（如，MET扩增或BRAF, PIK3CA突变），和表型变化（包括转化为小细胞肺癌或上皮细胞间充质改变）
2.肿瘤的异质性和疾病进展后的二次组织活检的局限性
明确了诸多耐药机制后，在发生耐药时进行二次活检是推荐的诊疗方法。然而,这种方法有一定的局限性。从实践方面讲,并不是所有的病人都可以在疾病进展时再次取到肿瘤组织。此外,越来越多的证据表明,一个活检标本也许不能完全代表耐药组织的内在异质性。例如,我们发现,在一名afatinib耐药患者的胸腔积液中,被分离出的单细胞克隆62%存在T790M突变但是38%是T790M 野生型(与预期相同的是所有克隆保留原来的表皮生长因子受体突变)。 活检组织同样具有异质性，不同的转移部位，同一部位的不同的活检组织标本，也会有不同的耐药机制。耐药机制的异质性是具有临床意义的。目前我们将T790M定义为一个二元制突变，或者阳性，或者阴性。然而,大约20%到30%的病人通过1块组织活检没有检测到T790m突变，但使用针对T790m突变的靶向药物后病情缓解，这表明他们可能有潜在的T790M突变阳性的克隆，处于检测水平以下。我们最近证明定量T790M突变可以预测靶向于T790m的CO-1686的疗效。虽然这还需要在未来通过大样本前瞻性研究来验证，但是它已表明,测量耐药的异质性可以影响临床决策,一个单一活检标本可能不会讲清楚整个故事。
有新的证据表明,分析循环肿瘤DNA(ctDNA)可能更广泛获取同一患者的所有耐药克隆,例如, 通过ctDNA 检测到35名服用rociletinib的患者中，23名存在T790m突变，而这些患者组织检测T790M突变均为阴性。几个血液检测T790m突变的方法正在临床实验室改进认证中,可能会扮演一个越来越重要的角色。
3.针对于T790m突变的靶向药
（1）二代TKI：尽管所谓的二代TKI类药物(afatinib neratinib和dacomitinib)
在实验室里显示出对抗T790M突变的能力但是它们应用于临床后却令人失望，gefitinib 和elotinib耐药的患者使用后ORR不足10%。这可能与二代TKIs狭窄的治疗窗有关,抑制野生型EGFR的浓度相比抑制T790M突变的浓度要低很多,因此在药物浓度在达到抑制T790M突变之前，皮疹腹泻的不良反应就会呈现出来。因此,没有一个二代TKI类药物单用时，对gefitinib 或elotinib耐药的患者有确定的临床疗效。阿法替尼联合西妥昔单抗对于一代TKI耐药的患者ORR是29%，中位PFS是5.7个月（数据来源于一项IB临床研究），但同时毒性明显增加，90%的患者出现皮疹，71%的患者有腹泻症状，56%的患者用药后出现口腔炎。3-4级毒性的患者高达46%，13%的患者因为难以耐受不良反应而退出试验。因为针对耐药的其他治疗药物也可以获得，阿法替尼联合西妥昔单抗的治疗方案并没有被推荐使用，但是对于适合联合治疗的患者，可以作为一种选择。
（2）三代TKI
Osimertinib (AZD9291)，虽然仅做了I期的AURA试验，但是结果非常理想，ORR达61%，中位PFS为9.6个月因此在2015年成为第一个被FDA批准的三代TKI类药物。Osimertinib毒性反应主要为轻度腹泻、皮疹,恶心。厌食为最常见的不良反应。另一个三代TKI rociletinib 的1/2 期TIGER-X研究的初步数据显示：46名有T790M突变的患者 ORR为59%。与osimertinib 不同的是rociletinib主要不良反应是高血糖， 36%的患者会发生。高血糖似乎是剂量依赖,推荐的治疗包括减少口服剂量和降糖药。其他的第三代EGFR-TKIs, EGF816、ASP8273 andHM61713也在临床开发中。
4.针对于非T790m突变的耐药后治疗
那些由于其他信号通路活化产生的耐药,包括MET扩增或PIK3CA，BRAF突变，有可能时应该考虑临床试验。转化为小细胞肺癌的患者，推荐EP方案化疗。值得注意的是,在第三代TKI在T790M阴性的患者中也有效。例如rociletinib在T790M阴性的患者中ORR是29%，osimertinib的ORR是21%。有效的原因可能为T790M突变具有异质性，因此血或组织检测为假阴性。,rociletinib和osimertinib也可能对其他非T790M通路具有抑制作用。还需要进一步的研究。
5.TKI耐药后的化疗
虽然许多新的靶向药物的研究突飞猛进、但是标准化疗仍然是TKI耐药后一个重要的治疗方法治疗。事实上,与野生型患者相比，突变阳性的患者对于含铂双药化疗有更高的ORR在iPASS试验中卡铂联合紫杉醇方案的ORR在突变患者中较高，是未突变患者的2倍(分别为47.3%和23.5%)。在一线TKI耐药后如果耐药不是因为T790M突变或者其他存在靶点的耐药机制，患者又不能参加临床试验，那么建议这部分患者中非选择的腺癌患者接受化疗。
6.TKI耐药后治疗的一些特殊考虑
（1）疾病进展后继续服用TKI类药物
许多突变阳性的患者第一次被诊断为影像学进展后可以继续安全的服用TKI类药物。通常这些患者的肿块增长是缓慢的,并且无症状,因此可能不需要立即转换为其他治疗。一项回顾性研究发现，一线厄洛替尼治疗失败的患者在疾病进展后中位的治疗改变时间为3.2个月，21%的患者在一年或更长的时间之后才换用其他治疗。那些使用一线TKI治疗后，疾病进展时间（TTP）长，肿瘤生长慢和那些没有新的胸腔以外转移的患者，继续使用厄洛替尼还会有较长时间的稳定期。Aspiration研究中患者在一线厄洛替尼进展后治疗方案不变，仍然可以获得二次进展前的3.1个月的稳定期。还有一些患者只有局部肿瘤进展，耐药机制存在异质性，针对此类患者可以选择TKI类药物联合局部治疗（放疗或手术）。
（2）发生耐药后TKI联合化疗
对于TKI耐药的患者给与 TKI联合化疗的治疗方案目前还存在争议。 有回顾性研究发现，25%的患者在停用TKI类药物后发生疾病爆发性进展，这一研究结果促使医生在患者TKI耐药后给与TKI联合化疗，而不是停用TKI改为化疗。一些假说认为在TKI耐药后仍然有EGFR的敏感克隆存在，因此停用TKI后这些敏感克隆株的生长不再受到抑制，导致疾病快速进展。Impress研究为解决这一问题提供了数据，结果不支持在耐药后TKI联合化疗的治疗方案，联合组和单纯化疗组的ORR，PFS无差别。T790M野生型的患者存在从联合治疗获益的趋势(HR, 0.67; P = .07).还需要更多前瞻性研究来证明这一观点。
（3）中枢神经转移
(厄洛替尼、吉非替尼和阿法替尼均可以很好的治疗颅内转移，RR在60%-80%。TKI耐药后，如果患者出现颅内病灶进展，针对脑实质和软脑膜转移的治疗方法非常有限。脑部放疗（局部或全脑）可以考虑，但是长期治疗后的不良反应会对患者产生负面影响。因此，建议先给与全身化疗，出现神经系统症状或紧急情况时再给与放疗。那些在一线TKI治疗时就存在颅内转移的患者，可以使用间断高剂量厄洛替尼周疗的方法（最典型的是厄洛替尼1500mg每周一次）。含培美曲塞的双药化疗方案也可以选择。Osimertinib的间断高剂量治疗和一些可以通过血脑屏障的EGFR靶向药（如AZD3759）正在研究中。
7.未来治疗方向
（1）三代TKI耐药的机制
近期，三代TKI耐药的病例已经多有报道，机制可能与T790M突变在治疗后消失有关。13例rociletinib耐药的患者中7例T790M突变消失，15例osimertinib耐药患者中，7例发生的了同样的情况。 另外，在三分之一osimertinib耐药和一例HM61713耐药的患者中观察到C7975突变， 这个点突变发生在EGFR与TKI不可逆结合后的残余部分。Rociletinib耐药后并没有观察到这一突变。一些一代TKI耐药的机制在三代TKI耐药后仍然可以被观察到。
（2）克服三代TKI耐药
三代TKI越来越广泛的应用于临床，耐药后的治疗选择成为亟待解决的问题，异质性可能是出现耐药的主要原因，因此推测联合治疗比单药更能有效的治疗耐药。三代TKI不良反应轻，这也为联合治疗奠定了基础。bcl-2, MET, MEK, TORC1/2, 或其他靶点抑制剂联合rocilrtinib，osimertinib等三代TKI类药物的临床研究正在进行中。
总结
TKI耐药后多种治疗模式可供选择，治疗的决策应基于突变机制。异质性是针对T790M突变靶向药物耐药的主要原因。应该鼓励患者在耐药后积极参加临床研究，耐药后肿瘤组织和ctDNA的进一步分析也非常重要。
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责任编辑：king
原文：Treatment of EGFR-Mutant Lung Cancers After Progression in Patients Receiving First-Line EGFR Tyrosine Kinase Inhibitors，http://oncology.jamanetwork.com/article.aspx?articleid=2522374
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