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获批！iDFS降低42%，死亡风险降低32%，FDA批准奥拉帕利用于BRCA突变的HER2阴性高危早期乳腺癌的辅助治疗

2022年03月16日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

在乳腺癌治疗领域，在2018年1月12日，FDA批准奥拉帕利用于治疗既往经治进展的gBRCAm、HER2阴性转移性乳腺癌患者，正式向晚期乳腺癌发起挑战。而在2021年ASCO大会上，基于重磅研究OlympiA，奥拉帕利写入第五版2021NCCN指南，改变了现有的早期乳腺癌临床方案。3月11日，奥拉帕利获FDA批准用于辅助治疗BRCA生殖系突变（gBRCAm）的HER2阴性高危早期乳腺癌患者，这些患者已在术前或术后接受过化疗治疗。这是首款也是唯一一款获得批准治疗BRCA突变早期乳腺癌患者的疗法。

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奥拉帕利

奥拉帕利是全球及国内上市的首个PARP抑制剂，也是首个阻断同源重组修复缺陷（HRD）细胞/肿瘤DNA损伤应答（DDR）的靶向治疗药物。PARP抑制剂通过捕获与DNA单链断裂相结合的PARP阻断DDR机制，导致复制叉停滞、崩溃并产生DNA双链断裂（DSBs），使癌细胞死亡。PARP药物的这类作用机制被称为“合成致死理论”，在一系列PARP依赖性肿瘤类型中获得了持续的阳性结果。

2018年8月，奥拉帕利在我国上市，一线维持治疗BRCA突变的晚期卵巢癌患者；2021年6月扩展新的适应症，治疗BRCA1/2突变的转移性去势抵抗前列腺癌。目前，奥拉帕利已经在全球斩获了多项适应症，包括去势抵抗前列腺癌、卵巢癌、胰腺癌、乳腺癌、输卵管癌、腹膜癌，而本次获批主要是基于随机3期OlympiA研究。

OlympiA研究

OlympiA研究纳入了1836名接受手术的BRCA突变、HER2阴性的早期（II期~III期）乳腺癌患者，患者接受标准的新辅助（50.1%）或辅助（49.9%）化疗加或不加放疗，纳入的患者均被认为具有高复发风险，且既往未使用过PARP抑制剂。研究人员以1:1比例随机分配患者接受为期1年的治疗，每天两次口服300mg的奥拉帕利（n=921，中位年龄42岁）或安慰剂（n=951，中位年龄43岁）。意向治疗人群（ITT）中侵袭性DFS（包括局部或转移性复发、其他新癌症和任何原因死亡）是该研究的主要终点，次要终点包括DDFS、OS和安全性。

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图1. 研究设计

2021年ASCO公布结果显示：

奥拉帕利组和安慰剂组的3年iDFS率分别是85.9% vs 77.1%（HR =0.58，P ＜0.0001），绝对iDFS获益达到8.8%（图2）；

图2. 研究的 iDFS分析

两组3年DDFS分别是87.5% vs 80.4%（HR =0.57），绝对获益达到7.1%（图3）；

图3. 研究的DDFS分析

两组3年OS率分别是92.0% vs 88.3%（HR = 0.68，P =0.024），OS表现出获益趋势（图4）。

图4. 研究的OS分析

同时，根据最新结果显示，次要终点OS也显示出了统计学和临床意义上的显著改善，具体数据将在2022年ESMO会议上展示。

安全性方面，奥拉帕利不良事件（AE）与已知一致。奥拉帕尼组最常见的 3 级或更高级别的不良事件包括贫血（9%）、中性粒细胞减少（5%）、白细胞减少（3%）和疲劳（1.8%）。两组≥3级AE发生率分别是24.3% vs 11.3%，严重AE发生率8.7% vs 8.4%，导致永久停药的AE发生率分别是9.9% vs 4.2%，导致死亡的AE发生率分别是0.1% vs 0.2%，显示出可控的安全性。奥拉帕利对患者生活质量无显著影响。

小结

总体而言，PARP抑制剂治疗晚期gBRCA突变患者获得了PFS的延长和客观反应率（ORR）的提高，但是能不能应用于早期患者，早期患者中应该用于新辅助还是辅助治疗，是否应该用于高危患者，比如新辅助治疗未达到完全病理缓解（pCR）的患者，一直是还没有答案的问题。2021 ASCO上公布的OlympiA研究回答了相关问题，该研究将PARP抑制剂从晚期向早期应用推进了一大步。

本次FDA批准奥拉帕利用于BRCA突变的高危早期乳腺癌患者的辅助治疗，无疑对于这部分患者是一个利好的消息。因为大部分乳腺癌患者是在早期发现，尤其是伴有BRCA突变的患者，发病年龄更早，疾病分级更高，这部分患者需要新的治疗方案以降低疾病的复发风险，提高生存率。相信随着指南推荐更新及FDA批准后，更多的BRCA突变患者能够从中获益。

参考文献

1. https://www.onclive.com/view/fda-approves-adjuvant-olaparib-for-brca-high-risk-early-breast-cancer

2. Tutt ANJ et al. Adjuvant olaparib for patients with BRCA1- or BRCA2-mutated breast cancer. N Engl J Med 2021 Jun 3; 384:2394; [e-pub]. (https://doi.org/10.1056/NEJMoa2105215)

责任编辑：肿瘤资讯-Jo
排版编辑：肿瘤资讯-Jo

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