在2022年1月底举行的ASCO Plenary Series: January 2022 Session上，备受关注的瑞派替尼与舒尼替尼在晚期胃肠间质瘤二线头对头比较的全球Ⅲ期INTRIGUE研究详细数据公布。研究未达到主要终点，瑞派替尼中位无进展生存（PFS）不优于舒尼替尼，两者相当；而在客观缓解率（ORR）和安全性上，瑞派替尼具有明显优势。针对该研究结果，【肿瘤资讯】特邀北京大学肿瘤医院沈琳教授，基于临床和研究的双向视角，深度解读INTRIGUE研究的临床意义与启示。
迎难而上
挑战GIST二线治疗头对头研究，未达主要终点但仍显优势
沈琳教授：瑞派替尼作为一种广谱KIT和PDGFRA开关控制抑制剂，去年已获国家药品监督管理局（NMPA）批准成功上市，用于治疗已接受过包括伊马替尼在内的3种及以上激酶抑制剂的晚期GIST成人患者。INTRIGUE研究是评估瑞派替尼对比舒尼替尼用于既往接受过伊马替尼治疗的晚期GIST患者的疗效和安全性的Ⅲ期、随机、开放性研究。在ASCO Plenary Series的会议上，INTRIGUE试验最终的结果呈现给大家时，满足了原来我们很多的期待，当然也有一些令人很遗憾的地方。
在临床前研究试验中，瑞派替尼对伊马替尼耐药的各个继发性KIT突变的活性，优于舒尼替尼；全球Ⅰ期研究数据也显示，瑞派替尼作为二线治疗的中位PFS为10.7个月；基于瑞派替尼的这些研究结果及四线治疗中的良好表现，瑞派替尼用于既往接受伊马替尼治疗的晚期GIST患者可能优于舒尼替尼，尤其是KIT外显子11突变的患者，因此设计了INTRIGUE试验。这项研究应该是胃肠道间质瘤20年来一项很具挑战性的、有阳性对照药物的头对头的临床研究。
该研究共入组了453例GIST患者，其中72%的患者（n=327）是KIT外显子11原发突变。我们知道，KIT外显子11突变与外显子9突变或是野生型GIST，其对药物的反应并非完全一致，这在该研究中亦有所体现。在进一步的亚组分析中可以看到，针对KIT外显子11突变的GIST患者，瑞派替尼较舒尼替尼的中位PFS更长，分别为8.3个月vs.7个月（HR=0.88，95%CI： 0.66～1.16；P=0.36），虽然P值无明显统计学差异，但瑞派替尼还是有一些优势趋势的。舒尼替尼对KIT外显子9突变的患者，疗效要比瑞派替尼好一些。因此，从亚组分析上，我们可以看到瑞派替尼在KIT外显子11突变患者中的优势，但未来还需要在选择的人群当中，也就是KIT外显子11突变的人群当中，进行这方面的扩大研究，我对此也比较期待。特别是我们国家，也进行了二线的头对头的桥接试验，桥接试验共入组108例患者，各一半患者接受瑞派替尼和舒尼替尼的治疗，目前正在随访中，这项试验也可以说是我们在胃肠道间质瘤中的关键性研究；其研究结果对INTRIGUE研究会是一个重要的补充，相信大家也非常的期待。
瑕不掩瑜
ORR与安全性更优，瑞派替尼精准治疗大有可为
沈琳教授：除中位无进展生存期外，在临床实际操作中，靶向药物能否为患者带来肿瘤缩小，是否能够带来利益，也是大家非常关注的。在INTRIGUE研究中，KIT外显子11突变的人群，ORR达到了将近24%，而舒尼替尼的客观有效率比较低，相信这部分人群的PFS是延长的。因此，如何进行精准化的治疗选择，是GIST未来发展的一个很重要方向。随着瑞派替尼用药的人群越来越多，我们将进一步做它的亚组分析，以找到真正对这个药物更为明显有效的人群。只要大家继续关注并探索，一定能够找到不同类型的患者，对于不同药物有效的人群。
瑞派替尼具有更好的安全性。该药在国内有很多的专家和患者已经使用过，从安全性而言，包括骨髓的毒性、血压的改变以及手足综合征等各方面的表现，其都有明显的优势。尽管在该研究设计时，没有考虑到亚组人群的进一步样本量的确认，可能是走了一些弯路，但综合客观有效率及安全性等方面而言，未来我们对该药物还是充满了期待。
研究介绍
研究背景
GIST是最常见的胃肠道肉瘤。大多数GIST病例存在驱动肿瘤生长的KIT（70%～85%）或PDGFRA（5%～10%）活化突变。伊马替尼是一种靶向KIT/PDGFRA的酪氨酸激酶抑制剂（TKI），可使多数晚期GIST病例达到客观缓解或疾病稳定，中位PFS为18～20个月。然而，随着时间的推移，大多数接受伊马替尼治疗的患者会因激酶结构域的继发突变而出现肿瘤进展。舒尼替尼是一种多靶点TKI，可抑制KIT、PDGFRA和VEGFRs，获批用于伊马替尼治疗失败后的晚期GIST（中位PFS为5.6个月）。
瑞派替尼是一种广谱KIT和PDGFRA开关控制TKI，对伊马替尼耐药的继发性KIT突变的体外活性优于舒尼替尼。瑞派替尼已获批用于治疗既往接受过≥3种TKIs（包括伊马替尼）治疗的晚期GIST成年患者。在一项Ⅰ期研究中，瑞派替尼作为二线治疗的中位PFS为10.7个月。本研究假设瑞派替尼用于既往接受伊马替尼治疗的晚期GIST患者优于舒尼替尼。
研究方法
研究纳入年龄≥18岁且确诊为伊马替尼治疗后进展或有病历记录为伊马替尼不耐受的GIST患者。该研究共入组了453例GIST患者，1:1随机分配，其中226例患者接受瑞派替尼150mg QD（连续给药）治疗，227例患者接受舒尼替尼 50mg QD（给药4周，停药2周）治疗。主要终点为KIT外显子11突变意向治疗（ITT）人群和所有患者ITT人群中，由IRR评估的PFS（根据mRECIST v1.1）；关键次要终点为KIT外显子11突变ITT人群和所有患者ITT人群中,IRR评估的ORR和OS；其它次要终点包括至缓解时间（TTR）、疾病控制率（DCR）、生活质量（QoL）及安全性。瑞派替尼组163例患者和舒尼替尼组164例患者存在KIT外显子11原发突变（KIT外显子11突变ITT人群）。两组的人口统计数据和特征保持良好的平衡。
研究结果
研究显示，瑞派替尼未达到PFS优于舒尼替尼的主要终点。但在KIT外显子11突变ITT人群和所有患者（AP）ITT人群中，接受瑞派替尼治疗的中位PFS均与舒尼替尼的中位PFS相似：KIT 外显子11突变人群中为8.3个月 vs 7.0个月（HR=0.88,95%CI 0.66～1.16，P=0.36），AP人群中：8.0个月 vs 8.3个月（HR=1.05,95%CI 0.82～1.33，P=0.72）。基于分层因素（KIT/PDGFRA突变类型和伊马替尼不耐受）的PFS亚组分析显示，对于携带原发KIT外显子9突变的患者，舒尼替尼的PFS较优，其它的分层因素，两组的mPFS差异不显著。
IRR评估的PFS的Kaplan-Meier分析
分层亚组中由IRR评估的PFS
KIT外显子11突变ITT人群中，瑞派替尼组的ORR高于舒尼替尼组，分别为23.9% vs 14.6%（名义上的P=0.03）；所有患者ITT人群中，两治疗组间的ORR相似21.7% vs 17.6%（名义上的P=0.27）。两个人群中，瑞派替尼组和舒尼替尼组的中位缓解时间均分别为16.7个月和20.1个月。
IRR评估的ORR和缓解持续时间
与接受舒尼替尼治疗的患者相比，接受瑞派替尼治疗的患者较少接受任何剂量调整。与舒尼替尼组相比，瑞派替尼组的3/4级治疗中出现的不良事件（TEAEs）（41.3% vs 65.5%，名义上的P＜0.0001）和3/4级药物相关TEAEs（26.5% vs 55.2%）均更少。由TEAEs引起的剂量中断、剂量减少和治疗终止，在瑞派替尼组中的发生率均低于舒尼替尼组，两组在治疗期间出现的严重不良事件（SAE）的发生率相似。
瑞派替尼总体耐受性良好，其安全性与现有处方信息一致。在接受瑞派替尼治疗的患者中，最常见的任意级别TEAE是脱发（64.1%）；在接受舒尼替尼治疗的患者中，最常见的任意级别TEAE是掌跖红肿综合征（即手足综合征）（51.1%）。
任一组发生率≥2%且两组间绝对差异≥1%的3/4级TEAE中，瑞派替尼组的发生率均低于舒尼替尼；接受舒尼替尼的患者发生3级高血压和3级掌跖红肿综合征的可能性分别是接受瑞派替尼的患者的3倍和7倍。
瑞派替尼组因皮肤毒性对其生活产生中度至极大影响的人数较少，以及在治疗期间生命质量测定量表EORTC QLQ-C30角色功能（从事工作或休闲活动的能力）的恶化较少。
研究结论
瑞派替尼未达到PFS优于舒尼替尼的主要终点。然而，接受瑞派替尼治疗的中位PFS与舒尼替尼的中位PFS相似。在KIT外显子11突变ITT人群中，与舒尼替尼相比，接受瑞派替尼治疗的患者的ORR更高。此外，与舒尼替尼相比，瑞派替尼的安全性更佳。
小结
INTRIGUE研究虽未达到PFS优于舒尼替尼的主要终点，但瑞派替尼与舒尼替尼的PFS相当，且在客观缓解率和安全性上较舒尼替尼更具优势。目前，瑞派替尼已成功在国内上市，用于治疗已接受过包括伊马替尼在内的3种及以上激酶抑制剂的晚期GIST成人患者。随着瑞派替尼在临床中的应用越发广泛，期待其进一步的亚组分析数据，以筛选更为明显有效的患者人群，为更多中国GIST患者带来利好。
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ZMCNNP20220316003
Expire Date 2023/03/16
排版编辑：Frank
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