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Two Heads Are Better Than One：PD-1/PD-L1抑制剂在晚期NSCLC中临床应用

2022年03月03日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

免疫治疗的异军突起，极大改变了晚期NSCLC的一线治疗格局，免疫单药、免疫联合化疗、免疫联合化疗和抗血管生成治疗等多个模式给患者带来更多治疗选择的同时，也给患者带来更多生存获益和生活质量改善。结合最新发表的Checkmate 227临床研究4年更新结果，Journal of Thoracic杂志编辑以PD-1/PD-L1为代表的免疫检查点抑制剂在晚期NSCLC中的应用作详细梳理。

在精准医学时代，免疫检查点抑制剂(ICIs)的开发极大改变了晚期NSCLC的一线治疗格局。对于驱动基因阴性晚期NSCLC，ICIs治疗已经成为目前标准一线治疗推荐。

在针对晚期非鳞状NSCLC的KEYNOTE 189临床试验(NCT02578680)中，经过中位随访31.0个月的研究结果显示，帕博利珠单抗联合培美曲塞+铂类药物化疗组患者的中位总生存期(OS)为22.0个月，而单纯培美曲塞+铂类药物化疗组患者的中位OS仅为10.6个月(风险比HR= 0.56,95% CI：0.46–0.69)。
在针对晚期鳞状NSCLC的KEYNOTE 407临床试验(NCT02775435)的最终分析中，中位随访时间为14.3个月，结果显示，帕博利珠单抗联合卡铂和紫杉醇/白蛋白结合型紫杉醇组患者的中位OS为17个月，而单纯化疗组患者的中位OS仅为11.6个月(HR= 0.71,95%CI：0.58–0.88)。
在针对晚期非鳞状NSCLC的IMpower 150临床试验(NCT02366143)中，中位随访约40个月后，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗+紫杉醇和卡铂治疗组患者的中位OS为19.5个月，而贝伐珠单抗+紫杉醇和卡铂治疗组患者的中位OS为14.7个月(HR= 0.80,95%CI：0.67-0.95)。

此外，无论上述三项临床研究中程序性死亡配体1(PD-L1)状态如何，生存获益均是可持续的。虽然KEYNOTE-189临床试验排除了EGFR突变或ALK融合的患者，但这些患者被纳入IMpower 150临床试验中。总体而言，相比于单纯化疗，在传统化疗基础上联合ICI一线治疗可以显著延长晚期NSCLC患者的生存期，并且差异有统计学意义。

纳武利尤单抗与她的CheckMate 227

纳武利尤单抗是一种程序性细胞死亡蛋白-1（PD-1）受体阻断单克隆抗体，也是全球第一个被批准的抗PD-1药物（2014年7月，用于转移性黑色素瘤）。在CheckMate 017和CheckMate 057临床试验中，纳武利尤单抗作为晚期鳞状和非鳞状NSCLC二线治疗疗效优于多西他赛。2015年，美国FDA批准将其作为晚期NSCLC的二线治疗药物使用。然而，纳武利尤单抗在晚期NSCLC患者一线治疗领域始终面临苦苦挣扎的境界。

CheckMate 227 1a & 1b：CheckMate 227是一项III期、开放标签、随机对照试验，入组患者为初治IV期或无EGFR敏感突变和ALK重排的复发性NSCLC患者。在研究的第1a部分中，1189例PD-L1表达水平≥1%的患者按照1：1：1随机接受纳武利尤单抗联合伊匹木单抗、纳武利尤单抗单药或标准含铂双药化疗治疗。在研究的第1b部分，550例PD-L1表达水平<1%的患者同样按照1：1：1随机接受纳武利尤+伊匹木单抗、纳武利尤单抗联合含铂双药化疗或标准含铂双药化疗治疗。主要研究终点为高肿瘤突变负荷患者中，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗相比于化疗的无进展生存期（PFS）差异，以及在PD-L1表达水平≥1%的患者中，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗相比于化疗的OS差异。一线纳武利尤单抗单药治疗或纳武利尤单抗联合化疗并不是最终分析的主要目标。

CheckMate 227 第二部分：在研究的第2部分中，755例入组患者中，无论PD-L1表达水平如何，按照1：1随机分配接受纳武利尤单抗联合含铂双药化疗或标准含铂双药化疗治疗。在非鳞NSCLC患者中，主要终点是纳武利尤单抗联合化疗与单纯化疗相比的OS差异。2019年欧洲医学肿瘤学会报告了CheckMate 227临床研究的第2部分最终分析结果。在非鳞NSCLC中，纳武利尤单抗联合含铂双药化疗并未达到主要研究终点(HR= 0.86,95.62% CI：0.69-1.08，p= 0.1859)。在鳞状NSCLC中，相比于单纯化疗，纳武利尤单抗联合化疗仅显示出获益趋势(HR= 0.69,95% CI：0.50-0.97)。基于上述临床研究结果，纳武利尤单抗联合化疗尚未被批准作为晚期NSCLC的一线治疗选择。

CheckMate 227临床研究第1部分的PFS结果于2018年发布，结果显示，对于具有高肿瘤突变负担的患者，相比于单纯化疗组，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗组患者的PFS 显著延长(HR= 0.58,97.5% CI：0.41-0.81，p<0.001)。直至2019年，在经过至少29.3个月的随访后，PD-L1表达水平≥1%的患者达到OS主要研究终点。结果显示，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗组患者的中位OS为17.1个月，而单纯化疗组患者的中位OS仅为14.9个月(p= 0.007)。至此，CheckMate 227临床研究第1部分的两个主要终点均达到。2020年5月，美国FDA批准纳武利尤单抗联合伊匹木单抗作为PD-L1表达水平≥1%的晚期NSCLC一线治疗推荐。对于PD-L1表达水平<1%的患者，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗组患者的中位OS也优于单纯化疗组(17.2个月 vs 12.2个月；HR= 0.62，95% CI：0.48–0.78)。

CheckMate 227 第一部分OS结果更新：在最新Journal of Thoracic Oncolgy杂志，Luis G. Paz-Ares等人报道了CheckMate 227第1部分的OS更新结果。在经过中位随访54.8个月后，所有患者均停用纳武利尤单抗和伊匹木单抗至少2年。对于PD-L1表达水平≥1%(中位OS 17.1月vs 14.9月，HR= 0.76,95%CI：0.65–0.90)以及<1%(中位OS 17.2月vs 12.2月，HR= 0.64,95% CI：0.51–0.81)的患者，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗所产生的OS仍优于单纯化疗。此外，在非鳞状和鳞状细胞癌以及大多数患者亚组中，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗均显示出OS获益。在所有治疗组中，任何级别和3-4级治疗相关的不良反应(TRAEs)、严重TRAEs以及导致治疗中止TRAEs的发生率与以往报道结果相似。

免疫治疗的预后与irAE

对于纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗组患者因TRAEs而中止治疗的患者(n= 97)，中位OS为41.5个月，有效率为51.5%，几乎是整个治疗组的两倍。尽管研究者并未透露纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗组中因TRAEs而未中止治疗患者的OS，但这些患者很长的OS提示irAE可能与较好预后相关。

多年来，研究人员一直热衷于了解除PD-L1以外的ICI治疗的预后因素。irAE被怀疑与更好的免疫治疗结果相关，但大多数数据来自回顾性或小型前瞻性研究。这也是第一个报道TRAEs(主要是纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗组的irAEs)与延长OS之间关联的大型前瞻性随机对照试验。相比之下，在KEYNOTE 598临床研究(NCT03302234)中，研究中采用的是帕博利珠单抗联合伊匹木单抗的设计，但并未报道TRAE相关的停药是否与OS获益相关。

对于PD-L1表达水平≥50%的晚期NSCLC，帕博利珠单抗、阿替利珠单抗和西米普利单抗（cemiplimab）单药治疗已经获批一线治疗适应症。在最后的分析中，与化疗相比，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗的HR为0.66(95% CI：0.52-0.84)。在KEYNOTE 189临床试验的最终分析中，与化疗相比，帕博利珠单抗联合化疗的HR为0.59(95% CI：0.40–0.86)。在KEYNOTE 598临床试验中，帕博利珠单抗联合伊匹木单抗并未显示生存获益(HR= 1.08,95% CI：0.85-1.37)。目前而言，对于PD-L1表达水平≥50%的NSCLC患者，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗是否优于帕博利珠单抗单药治疗尚不清楚。

CheckMate 227第1部分的最终OS分析结果进一步证实了纳武利尤单抗联合伊匹木单抗对于驱动基因阴性晚期NSCLC一线治疗的有效性。在如此长的随访期间，双ICIs联合治疗显示出持久的有效性。最近，CheckMate 9LA临床研究的2年随访结果也已经发表。结果显示，与单纯化疗相比，两周期化疗后继续联合纳武利尤单抗+伊匹木单抗显示出显著生存获益(中位OS 15.8个月 vs 11.0个月，HR= 0.72,95% CI：0.61-0.86)。然而，后续还需要进一步研究来阐明两个周期化疗是否能给患者带来更多生存获益。对于大多数驱动基因阴性晚期NSCLC(例如PD-L1表达水平<50%)，一线ICI联合化疗、双ICIs、双ICIs联合两个周期化疗疗效优于ICI单药治疗或单纯化疗。目前研究结果证实，联合治疗疗效更优。帕博利珠单抗联合含铂双药疗效更优，阿替利珠单抗联合贝伐单抗和化疗疗效更优，而纳武利尤单抗联合伊匹木单抗疗效更优。

参考文献

1. Lin YT, Shih JY. Programmed Cell Death Protein-1/Programmed Death-Ligand 1 Inhibitors in NSCLC: Two Heads Are Better Than One. J Thorac Oncol. 2022 Feb;17(2):176-178. doi: 10.1016/j.jtho.2021.11.004.

2. Paz-Ares LG, Ramalingam SS, Ciuleanu TE, et al. Firstline nivolumab plus ipilimumab in advanced non-small cell lung cancer: 4-year outcomes from the randomized, open-label, phase 3 CheckMate 227 part 1 trial. J Thorac Oncol. 2022;17:289–308.

责任编辑：肿瘤资讯-Shire
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