每年中国春节前后，我们就会迎来一年一度的全球泌尿肿瘤界的学术盛宴——ASCO GU大会。2月20日，2022年ASCO GU落下帷幕。张朋教授和沈亚丽教授将一同为大家带来本次大会中MIBC围术期免疫治疗及保膀胱治疗的进展。
医学博士、硕士研究生导师、2006年获泌尿外科学博士学位
中华医学会泌尿外科分会基础学组委员
中国抗癌协会泌尿专委会青年委员
中国医师协会整合医学医师分会泌尿专业委员会委员
中国医师协会微无创医学专委会泌尿学组委员
四川省医师协会泌尿外科分会委员兼秘书
四川省抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专业委员会委员
四川省医师协会泌尿外科分会委员兼秘书组组长
四川省医师协会泌尿外科医师分会膀胱癌个体化治疗专业学组组长
四川省老年医学会泌尿外科专业委员会委员
四川省前列腺癌CRPC学组委员
欧洲泌尿外科协会会员
哈佛医学院贝斯以色列肿瘤中心高级访问学者
法国斯特拉斯堡大学泌尿外科肿瘤中心高级访问学者
中华医学会泌尿外科分会微创培训中心培训师
中国泌尿外科纪事肿瘤专刊青年专家编委会特邀通讯编辑
四川大学华西医院腹部肿瘤科教授
中华医学会放疗分会胃肠学组 委员
中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专委会 委员
中国抗癌协会肿瘤人工智能专委会 委员
四川省肿瘤学会人工智能与大数据专委会 副主任委员
四川省肿瘤学会泌尿肿瘤专委会 副主任委员
四川省医师学会泌尿肿瘤专委会膀胱癌个体化治疗学组 委员
四川省抗癌学会老年肿瘤治疗专业委员会 委员
四川省医促会肿瘤学治疗多学科专委会 委员
随着肿瘤免疫治疗的兴起，免疫治疗在尿路上皮癌的治疗上也有着突飞猛进的发展，已经成为晚期尿路上皮癌标准二线治疗方案，并且逐步向前线推进：包括MIBC的新辅助、辅助治疗，以及MIBC的保膀胱治疗，甚至到NMIBC都有看到免疫治疗的临床研究布局。
免疫时代下如何优化MIBC的治疗模式——新辅助治疗
近两年，已经有多个关于MIBC新辅助治疗的临床研究数据的发布，可以看到免疫治疗加入到新辅助治疗中后，肿瘤退缩的疗效，单纯化疗pCR为25%-42%，新辅助免疫单药pCR为31%-37%，新辅助双免疫pCR为42%-46%，新辅助免疫联合化疗的pCR为34%-60%。
新辅助中，免疫联合化疗相比单纯化疗目前尚没有头对头比较的研究结果报告。2022年 ASCO GU大会发表了一项来自四川大学华西医院张朋教授和沈亚丽教授团队的回顾性研究：Real-world study of chemotherapy plus immunotherapy versus chemotherapy alone as neoadjuvant treatment guided bladder-sparing therapy for localized muscle-invasive bladder cancer（Abstract#499）。该研究纳入41例局限期MIBC患者（cT2-4bN0-3M0-1a），其中2例患者为cT2M0N0，其余均为cT3及以上分期。联合组（化疗联合免疫组）25例，化疗组16例。两组的基线特征基本平衡。中位随访时间为 15.3 ±4.4 个月（m）。疗效可评估人群34 例（联合组22例，化疗组12例）。
联合组客观缓解率和疾病控制率均显著性优于化疗组：联合组完全缓解率50% ，化疗组无CR；联合组和化疗组PR率分别为40.9%、41.7%，DCR分别为95.4%、75%（p=0.003）；联合组和化疗组1年PFS率分别为95.5%和62.5%（p=0.010）；一年BI-DFS率分别为66.1%和27.5%（p=0.159）；
安全性：联合组和化疗组均安全可控， ¾ 级血液系统不良事件分别为 15.9% 和 6.4% (p=0.021)。
主要终点：CR率（T0/Ta/Tis）；次要终点：疾病控制率（DCR），疾病无进展生存（PFS），膀胱完整的无疾病生存(BI-DFS)
从该数据可以看到：免疫治疗的加入提高了部分MIBC患者的肿瘤降期，使保膀胱非优势患者有可能转化为保膀胱优势患者。对于无肿瘤残留的患者，后续可以采取保留膀胱治疗策略，以期取得肿瘤控制和生活质量的双重获益。另外该MDT团队正在开展MIBC免疫联合TMT保膀胱治疗的前瞻性临床研究，期待研究数据的发布。
除此研究外，今年ASCO GU也报道了两项MIBC新辅助免疫治疗临床研究数据：
1. 顺铂耐受人群：CRIS研究- GC联合nivo用于MIBC新辅助治疗的前瞻性 II 期试验（Abstract#494）
该研究纳入51例cT2-T4aN0，顺铂耐受，拟接受RC手术的MIBC患者，接受Nivo联合GC化疗方案3-4个周期；主要终点：pCR（ypT0）；次要终点：病理降期率（≤ypT1）, 无病生存期（DFS）和安全性。
结果：49例患者完成治疗方案，34例（69%）患者接受RC手术，12名患者cCR拒绝手术，选择同步放化疗。pCR率为35%，临床CR率为59%，降期到N-MIBC率为64.7%；其疗效与基线PD-L1表达水平无关。研究中位随访时间24个月，至数据截止，12名患者出现肿瘤复发，mDFS未达到。cCR患者较non-cCR患者DFS显著延长。
结论：临床CR的患者比非临床CR患者的DFS更长; 不论PD-L1表达状态，该新辅助治疗方案均有效。
2. 顺铂不耐受人群：NIVO单药或联合Ipi用于顺铂不耐受MIBC患者新辅助治疗疗效探索（Abstract#498）：
顺铂不耐受的MIBC（cT2-T4aN0M0）患者, 被纳入3 个连续队列（corhort1为武利尤单抗3mg/kg单药组，corhort2和corhot3 为伊匹单抗3mg/kg与不同剂量、方案的纳武利尤单抗的联合组，具体方案见下图）。
结果：本次报道cohort1和corhot2的数据，两队列的PaR率分别为26%和20%，pCR率分别为13%和7%; cohort1和corhot2一年RFS率分别为57%和47%； biomarker分析发现ERCC2与病理降期以及临床完全缓解相关（p=0.0287）。
免疫时代下如何优化MIBC的治疗模式——保膀胱
自麻省总院提出保留膀胱三联疗法（TURBT＋化疗＋放疗，TMT）至今已有近40年，TMT对于MIBC患者，是根治性膀胱切除术（RC）治疗的有效替代或补充。近年来，随着患者对生活质量要求的提高，保留膀胱综合治疗越来越受到重视，是研究热点。
今年ASCO GU报道了一项保膀胱的研究数据： Multi-institutional matched comparison of radical cystectomy to trimodality therapy for muscle-invasive bladder cancer（Abstract#433）该研究旨在通过匹配队列提供最佳证据，对比三联保留膀胱疗法与根治性膀胱切除术的长期获益。
该研究回顾性分析了703例T2-T3/4aN0M0的MIBC患者（RC组421例 vs TMT组282例）。所有患者单发肿瘤<7cm，无肾积水或单侧肾积水，无原位多灶癌。配对队列共有1116例患者（834例RC患者和282例TMT患者）。
结果显示，RC组和TMT组患者的5年无转移生存率为73% vs 78%，P=0.07；5年无远处转移生存率为78% vs 82%，P=0.14； 5年无盆腔淋巴结转移生存率为96 vs 94%，P=0.33，均无显著性差异。然而，5年CSS率为78%vs 85%，P=0.02；5年OS率为70%vs 78%，P<0.001）, 更倾向于TMT组。
在无RCT研究的情况下，这项多中心队列匹配研究提供了迄今为止最好的证据，为MIBC患者行TMT治疗提供了支持。接受TMT保膀胱治疗患者的长期生存不劣于 RC，并能很好平衡肿瘤控制和生活质量。因此，TMT三联治疗 可以作为RC手术有效的替代或补充方案。
免疫时代下，保膀胱治疗模式的优化策略的探索也在如火如荼的开展中
今年ASCO GU公布的NEXT研究（Abstract#506）探索了局限性MIBC患者放化疗后接受纳武单抗辅助治疗的疗效和安全性。
主要终点是CRT开始后2年的无失败生存期（FFS），失败定义为局部或全身性疾病复发。
次要终点包括毒性和生活质量（QOL）评估，并计划对外周血和肿瘤组织进行进一步研究。本次会议报告了该方案中期安全性和有效性分析。
结果：纳武利尤单抗治疗的中位周期数为6.5，中位随访时间为8.9个月。估计的6个月FFS率为88.2%（95%CI：74.2%-100%），中位无复发生存期为12.2个月（95%CI：8.8个月~NE）。5例患者出现远处复发，4例出现局部膀胱复发（3/4为T1）。
安全性：虽然60%的患者发生了免疫相关不良事件（AE），但仅3例患者（15%）发生了≥3级治疗相关AE，包括转氨酶升高、腹泻和免疫性肌炎。2例患者发生3级放疗相关AE。
NEXT研究是首个报道CRT后免疫辅助治疗对MIBC患者疗效与安全性的研究，其结果表明，纳武利尤单抗辅助治疗具有良好的耐受性和疗效。
小结：目前免疫治疗的临床研究和临床实践已经进入到MIBC患者治疗的各个阶段。在新辅助治疗中，免疫治疗的加入提高了肿瘤退缩率，助力MIBC患者实现更好的肿瘤降期，为更多患者带去保留膀胱的希望。对于MIBC患者，TMT三联治疗不仅可以保留器官，还可以获得与RC类似的长期生存。在CRT后，加入免疫药物辅助治疗，有望为MIBC患者带去更长的疾病控制和长期生存。
排版编辑：huajie
1. Yali Shen, Feng Wen, Peng Zhang et al. ASCO-GU 2022,Abstract#499
2. Hongsik Kim, Ryul Kim et al. ASCO-GU 2022, Abstract#494
3. Brendan J. Guercio et al. ASCO-GU 2022, Abstract#498
4. Sumati Gupta,et al. ASCO-GU 2022,Abstract#506
5. Alexandre R.Zlotta, et al. ASCO-GU 2022,Abstract#433
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