病例分享：辽宁省人民医院 张志强
病例点评：辽宁省人民医院 赫丽杰
中国医科大学附属第一医院 滕月娥教授
随着多项临床研究及真实世界研究的公布，靶向CDK4/6抑制剂的疗效和安全性已广泛被临床医师所接受，研究证实靶向CDK4/6的抑制剂哌柏西利无论在内脏转移、仅骨/软组织转移、内分泌敏感、继发内分泌耐药等各个亚组均实现了获益。因此，国内外权威指南的一致推荐靶向CDK4/6抑制剂作为无内脏危象的HR+/HER2-晚期乳腺癌的一线治疗首选。同时，在2021 ESMO大会上正式公布了PALOMA-4研究中亚洲人群使用CDK4/6抑制剂哌柏西利的疗效和安全性数据，为中国患者使用CDK4/6抑制剂进一步丰富了临床循证医学证据。本文将分享一例初诊为HR+/HER2-早期乳腺癌患者，手术及辅助内分泌治疗后出现双肺、骨等部位转移，一线治疗选择靶向CDK4/6抑制剂哌柏西利联合内分泌治疗获得了CR的疗效获益，并且PFS超过33个月，远远高于既往靶向CDK4/6抑制剂一线治疗相关研究中的PFS，为靶向CDK4/6抑制剂的临床应用提供了新的经验。
病例分享
辽宁省人民医院 肿瘤一科 辽宁省抗癌协会肿瘤营养与支持治疗专委会 常务委员
辽宁省细胞生物学学会胸部肿瘤分会 委员
辽宁省细胞生物学学会肿瘤靶向治疗专委会 委员
辽宁省抗癌协会MDT专委会 委员
辽宁省细胞生物学学会肿瘤MDT专委会委员兼学会秘书
辽宁省抗癌协会临床细胞学专委会 委员
辽宁省抗癌协会肿瘤转移专委会 青年委员
辽宁省免疫学会老年免疫分会 委员
辽宁省细胞生物学学会肿瘤精准治疗与大数据管理专委会 委员
2012年9月—2017年7月 中国医科大学 肿瘤学专业 肿瘤内科博士研究生
2005年9月—2008年7月 中国医科大学 肿瘤学专业 硕士研究生
2008年7月于辽宁省人民医院肿瘤内科工作
目前承担省市级课题多项，已在肿瘤内科从事临床工作10余年，擅长针对乳腺癌、肺癌、胃肠道肿瘤、恶性淋巴瘤等常见恶性肿瘤的化学治疗、分子靶向治疗、姑息治疗等治疗手段。本科
基本情况
患者，女性，73岁，绝经后，ECOG评分0分。左乳癌术后12年，发现肺、纵膈淋巴结、骨转移2 年9个月。
既往病史
患者于2009年8月超声检查发现左乳腺实质占位性病变，直径3*3.2cm（BI-RADS 5类），2009年9月接受左乳癌改良根治术。术后病理示左乳浸润性导管癌II级，淋巴结无转移，术后分期（pT2N0M0）IIA期，分子亚型为激素受体阳性HER2阴性（HR+HER2-）乳腺癌。术后CEF辅助化疗（环磷酰胺1.0+表柔比星 120mg+替加氟1.0g）6周期，随后口服来曲唑内分泌治疗5年，之后停药两年，再次口服来曲唑一年。既往患有高血压2级、冠心病。
复发转移
2018年12月患者发生疾病进展，PET-CT显示双肺多发小结节；纵膈内6区、7区淋巴结；胸骨左旁软组织；左侧髂骨；均考虑恶性病变转移。DFS为9年3个月。
图1. 左肺小结节
图2. 左侧胸骨后结节
图3. 纵膈6组淋巴结
图4. 纵膈7、8组淋巴结
图5. 左侧肺门淋巴结
图6. 左侧髂骨转移
一线治疗
患者初始治疗病理证实为激素受体阳性，复发转移后未取穿刺病理标本，DFS超过9年，对内分泌单药治疗敏感，考虑到患者来曲唑维持治疗后发生疾病进展，因此根据指南推荐选择CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗。由于患者有基础心血管疾病，故选用安全性较高的哌柏西利125mg，QD，PO联合氟维司群500 mg IM, D0、14 & 28, 之后每28天1次。同时持续使用骨保护药进行治疗，唑来膦酸使用2年，每月一次；随后更换为伊班膦酸，每 2个月一次。
治疗后三个月行PET-CT检查，结果示多处病灶明显缩小（图7），治疗6个月后病灶近乎消失（图8）。
图7.一线内分泌治疗3个月PET-CT结果
图8.一线内分泌治疗6个月PET-CT结果
安全性方面，患者耐受性相对较好，曾出现1度白细胞下降，未停药。
图9. 治疗过程中，血常规动态变化图
总结
这是一例绝经后的高龄老年女性，初诊为（pT2N0M0）IIA期，分子分型为HR+/HER2-乳腺癌，伴多发肺转移、淋巴结转移及骨转移。一线治疗给予靶向CDK4/6抑制剂哌柏西利联合氟维司群。治疗3个月后，患者多处病灶缩小，治疗6个月后病灶几乎消失，总体疗效评估为近CR。目前患者PFS已经超过33个月，疗效达到CR，且仍在持续获益中。治疗过程中仅出现了I度骨髓抑制，总体耐受良好。
专家点评
辽宁省人民医院肿瘤一科主任放疗科主任
中国抗癌协会肿瘤热疗专委会辽宁省分会主任委员
中国抗癌协会肿瘤临床化疗专委会青委
中国研究型医院学会精准医学与肿瘤MDT专业委员会肿瘤临床协作组常委
中国医药教育协会腹部肿瘤专委会辽宁培训基地常委
CSCO热疗专家委员会委员
辽宁省医学会肿瘤学分会副主任委员
辽宁省细胞生物学学会肿瘤MDT专委会主任委员
辽宁省抗癌协会靶向治疗专委会副主任委员
辽宁省抗癌协会肿瘤MDT专委会副主任委员
辽宁省抗癌协会老年肿瘤专委会副主任委员
辽宁省抗癌协会肿瘤生物治疗专委会副主任委员
辽宁省免疫学会肿瘤免疫分会副主任委员
赫丽杰教授：该病例是一例73岁HR+/HER2-的老年患者，术后出现多发转移，DFS为9年3个月，考虑患者既往辅助内分泌治疗阶段使用过来曲唑，因此一线治疗选择CDK4/6抑制剂哌柏西利联合氟维司群，治疗过程中仅出现了I度骨髓抑制，整体安全性良好，同时患者最终疗效达到CR，充分证实了CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗用于伴有基础疾病的老年患者的良好安全性。
老年患者使用靶向CDK4/6抑制剂哌柏西利的安全性良好，不良反应可耐受，即使患者伴有基础疾病
目前多项随机对照研究证实了CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗对于HR+/HER2-晚期乳腺癌的显著疗效以及良好安全性。在现有的CDK4/6抑制剂中，所有CDK4/6抑制剂均需监测血常规，其中哌柏西利治疗过程中的最常见不良反应是中性粒细胞减少和白细胞减少，与化疗对造血系统的影响不同，哌柏西利造成的中性粒细胞和白细胞减少的发生时间短暂且可逆，患者能够自行恢复，相关并发症比如发热性中性粒细胞减少的发生率很低。同时，用药期间的常规监测指标中，哌柏西利仅需监测血常规，而其他CDK4/6抑制剂还需要监测肝功能、心电图和血清电解质等，这与其他CDK4/6抑制剂常见的不良反应包括腹泻、肝转氨酶升高、QT间期延长等密切相关。
另外，在真实世界POLARIS研究中老年患者（≥70岁）使用哌柏西利联合AI的不良事件发生率低于III期临床试验数据，82%的老年患者哌柏西利起始剂量为125mg/d，且无需调整起始剂量。另外，2020 SABCS大会上公布了既往有基础病史的ER+/HER2-晚期乳腺癌患者使用哌柏西利治疗的疗效和安全性分析。研究对携带有基础疾病（胃肠道、肌肉/骨骼、代谢、血管/心脏）的666例绝经后HR+/HER2-晚期乳腺癌患者进行2:1随机分组，分别接受哌柏西利联合内分泌治疗或内分泌单药治疗，并且对基线特征、PFS和安全性进行评估。结果显示，无论基线时，ER+/HER2-晚期乳腺癌患者是否存在消化道疾病、骨骼/肌肉疾病、代谢性疾病和血管/心脏疾病等，哌柏西利联合内分泌治疗均显示出对PFS的延长以及一致的药物安全性。
结合本例患者，虽为高龄女性患者伴有心血管基础疾病，但治疗期间仅出现了I度骨髓抑制，安全性可控，未因不良反应出现调整剂量和停药等，按时完成治疗疗程，并且仍然能维持良好疗效，持久获益。
大咖点评
中国医科大学附属第一医院肿瘤内科副主任
中国临床肿瘤学会（CSCO）理事会理事
辽宁省抗癌协会乳腺癌专业委员会副主任委员
辽宁省抗癌协会肿瘤MDT专委会副主任委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌专家委员会常委
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员
中国医师学会肿瘤学分会乳腺学组常委
中华医学会肿瘤学分会乳腺癌学组委员
中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会常委
辽宁省免疫学会肿瘤免疫分会常委
美国City of Hope 国立医学中心访问学者
主持多项国家自然基金面上项目及辽宁省课题
滕月娥教授：本例患者初诊为HR+/HER2-早期乳腺癌，经手术、辅助化疗及来曲唑内分泌治疗后复发，DFS超过9年，属于内分泌敏感的患者。患者为无症状内脏转移，复发转移部位包括双肺、淋巴结、软组织、髂骨转移等，肿瘤负荷大，但考虑患者高龄，同时NCCN、ESMO等指南提出CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗疗效不劣于化疗，因此一线给予CDK4/6抑制剂哌柏西利+氟维司群，治疗3个月后，疗效达PR，6个月近CR，现PFS已达33个月，目前患者所有病灶消失，达到CR，充分展示了CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗用于高龄、肿瘤负荷大的患者的良好疗效。
1. HR+HER2-内脏转移肺转移乳腺癌患者，一线靶向CDK4/6抑制剂联合治疗可快速控制疾病，疗效优于化疗，可显著延长PFS
根据ASCO、ESMO、NCCN和CSCO等国内外权威指南推荐，对于无内脏危象的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，一线治疗首选靶向CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗。同时，在2021 CSCO BC指南中明确指出，靶向联合内分泌治疗的疾病控制率和无进展生存期，并不亚于化疗，因此对于一些肿瘤负荷大的患者，靶向联合内分泌治疗也是优先治疗选择方案。Young-PEARL研究作为第一个评估CDK4/6抑制剂哌柏西利联合内分泌治疗对比卡培他滨单药化疗用于HR+/HER2-绝经前晚期乳腺癌患者的研究，证实了哌柏西利联合内分泌治疗对比卡培他滨单药化疗可以显著改善患者的PFS（20.1个月 vs. 14.4个月），同时哌柏西利联合内分泌治疗的ORR高于卡培他滨单药化疗（51% vs 45%），且持续缓解时间也长于卡培他滨单药化疗。因此，相对于化疗而言，CDK4/6抑制剂联合方案的肿瘤缓解率更高，持续缓解时间更长，且首次肿瘤缓解时间不亚于化疗方案。
内脏转移是HR+/HER2-晚期乳腺癌预后不良的指标，其中常见转移部位是肺、肝和脑等。对于内脏转移的患者而言，CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗同样具有优势。在POLAMA-2研究中，共纳入了324例内脏转移的患者，其中CDK4/6抑制剂联合治疗方案的中位PFS为19.3个月，而内分泌单药组的中位PFS为12.9个月，联合组疾病进展风险下降37%。同时，肺转移亚组结果提示，CDK4/6抑制剂哌柏西利联合治疗方案的中位PFS为22.2个月，而内分泌单药的中位PFS为13.6个月，联合组疾病进展风险下降41%。目前所有CDK4/6抑制剂中，仅有CDK4/6抑制剂哌柏西利提供了肺转移亚组PFS显著获益的证据。
结合本例患者，患者为高龄，复发转移后出现双肺、软组织、骨等多个部位转移，若一线治疗选择化疗，患者中断治疗的可能性极大，而靶向CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗无论是PFS，还是ORR均优于化疗，同时联合方案对于肺转移患者能够显著有延长PFS，因此一线治疗首选CDK4/6抑制剂哌柏西利联合内分泌治疗。患者在接受一线靶向CDK4/6抑制剂联合方案后，3个月即达到了PR，6个月后转移灶达到了近CR，充分证实了上述的观点。
2. 无论是内分泌敏感还是内分泌耐药的患者，靶向CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗已成为一线优选方案
鉴于PALOMA-1、PALOMA-2以及PALOMA-3等研究中，CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗均显示出良好的临床获益。目前，靶向CDK4/6的抑制剂联合内分泌治疗已经被ASCO、NCCN、ESMO、ABC5、CSCO-BC等指南推荐为无内脏危象的HR+/HER2-晚期乳腺癌一线治疗的优选方案。那么，靶向CDK4/6抑制剂联合氟维司群用于内分泌敏感的HR+/HER2-晚期乳腺癌疗效如何？PALOMA-3研究中，纳入了在术后辅助内分泌治疗期间进展的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，结果显示CDK4/6抑制剂哌柏西利联合治疗方案可显著延长内分泌耐药患者的PFS（9.2 vs 3.8个月，HR=0.422）。2021 ASCO会议上，在继续随访73.3个月后，PALOMA-3研究的总生存数据P值进一步降低，OS持续获益，并且更加显著(HR=0.79，P=0.0122)，具有统计学的差异。同时，在继发内分泌耐药亚组的OS分析中，CDK4/6哌柏西利联合内分泌方案的中位OS同样显著延长10个月（39.7 vs 29.7个月，HR=0.72），降低死亡风险22%。然而，在MONARCH-2研究的亚组分析中，继发内分泌耐药患者的中位OS为48.8个月 vs. 40.7个月（HR 0.78，95% CI 0.61~1.02），无显著获益趋势。因此，不同的CDK4/6抑制剂针对于不同疾病特征的患者，需要加以区隔应用。
结合本例患者，辅助内分泌治疗后出现双肺多发转移，DFS超过9年，一线治疗选择CDK4/6抑制剂哌柏西利联合内分泌治疗，3个月后达到PR，6个月后达到近CR状态，随后达到CR，治疗结果显示出了CDK4/6抑制剂靶向治疗在内脏转移患者中的优异疗效。
总体来说，这是一例HR+/HER2-的老年乳腺癌患者，术后9年3个月出现复发，内分泌辅助治疗阶段使用AI，复发转移后伴有双肺、骨、软组织、淋巴结转移，一线使用CDK4/6抑制剂哌柏西利联合内分泌治疗后，3个月达PR，6个月近CR，目前病灶已经完全消失，疗效达CR，治疗至今已经获得超过33个月的PFS，并仍在持续获益中。同时，本患者治疗过程中仅出现了I度骨髓抑制，耐受性良好。本病例体现了HR+/HER2-晚期乳腺癌一线使用靶向CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗的超长获益和安全性。
1. Llombart-Cussac A, Pérez-García JM, Bellet M, Dalenc F, et al. Fulvestrant-Palbociclib vs Letrozole-Palbociclib as Initial Therapy for Endocrine-Sensitive, Hormone Receptor-Positive, ERBB2-Negative Advanced Breast Cancer: A Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol. 2021 Oct 7:e214301.
2. Joan Albanell, et al. GEICAM/2014-12 (FLIPPER) study: First analysis from a randomized phase II trial of fulvestrant (F)/palbociclib (P) versus (vs) F/placebo (PL) as first-line therapy in postmenopausal women with HR (hormone receptor)+/HER2– endocrine sensitive advanced breast cancer (ABC). 2020 ESMO LBA19.
3. Park YH, Kim TY, Kim GM, et al. Palbociclib plus exemestane with gonadotropin-releasing hormone agonist versus capecitabine in premenopausal women with hormone receptor-positive, HER2-negative metastatic breast cancer (KCSG-BR15-10): a multicentre, open-label, randomised, phase 2 trial.Lancet Oncol. 2019;20(12):1750–1759.
4. Efficacy and safety of palbociclib (PAL) in patients (pts) with estrogen receptor-positive (ER+)/human epidermal growth factor receptor 2-negative (HER2-) advanced breast cancer (ABC) with preexisting conditions: A post hoc analysis of PALOMA-2. 2020 SABCS abs PS10-14.
5. Tripathy D, Blum JL, Rocque GB, et al. POLARIS: a prospective, multicenter, noninterventional study assessing palbociclib in hormone receptor-positive advanced breast cancer. Future Oncol. 2020 Nov;16(31):2475-2485.
6. 中国临床肿瘤学会指南工作专业委员会. 《2021中国临床肿瘤学会乳腺癌(CSCO BC)诊疗指南》
7. 国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会, 中国抗癌协会乳腺癌专业委员会, 中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会. 中国晚期乳腺癌规范诊疗指南(2020版)[J].
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