新年伊始，2022年泌尿生殖系统肿瘤研讨会（ASCO GU 2022）于2022年2月17-19日在美国旧金山召开。在今年的ASCO GU大会上，对于前列腺特异性膜抗原（PSMA）在转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）诊疗领域的进展着墨颇多。在此，本文将对此次ASCO GU中，PSMA在mCRPC的诊断与治疗方面的进展进行小结，以飨读者。
北京大学第一医院泌尿外科
中国医促会泌尿健康促进分会副主任委员
中国研究型医院学会泌尿外科委员会副秘书长
中华医学会泌尿外科分会肿瘤专业委员会委员
中国医师协会泌尿外科医师分会肿瘤专业委员会委员
北京医学会肿瘤专业委员会委员
教育部“新世纪优秀人才”
科技部“中青年科技创新领军人物”
第三批“国家高层次人才特殊支持计划（中组部万人计划）”
《中国泌尿外科疾病诊断治疗指南——前列腺癌》编委
前列腺特异性膜抗原（PSMA）作为前列腺癌的生物标志物之一，已日趋成为前列腺癌诊疗研究中的热点话题。PSMA不仅在前列腺癌细胞的细胞膜中表达，还在肾癌和膀胱癌等多种实体瘤组织中的新生血管内皮细胞中表达。临床上不仅可以通过PSMA 正电子发射计算机断层显像（PET）/CT或PET/核磁共振（MRI）对前列腺癌，特别是转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）的原发灶及其转移灶进行精准定位，以便进行转移灶放疗；还可以应用PSMA抗体偶合放疗药物177Lu进行靶向放疗，从而对mCRPC患者开展精准治疗。在今年的ASCO GU大会上，PSMA在这些应用领域亦进展颇多，接下来将一一进行解读。
1.预后预测
Abstract 10: PSMA PET and FDG PET as predictors of response and prognosis in a randomized phase 2 trial of 177Lu-PSMA-617 （LuPSMA）versus cabazitaxel in metastatic, castration-resistant prostate cancer （mCRPC）progressing after docetaxel （TheraP ANZUP 1603)
在多西他赛治疗后进展的mCRPC患者中，对比177Lu-PSMA-617（LuPSMA）与卡巴他赛疗效的Ⅱ期随机对照研究中， PSMA PET和FDG PET可做为治疗反应和预后预测生物标志物（TheraP ANZUP 1603）
第一作者: James Patrick Buteau
TheraP研究表明，在多西他赛治疗后进展的mCRPC患者中，与卡巴他赛相比，LuPSMA可改善患者的前列腺特异性抗原（PSA）≥50%（PSA50-RR）缓解率、PSA无疾病进展生存（PSA-PFS）和影像学PFS（rPFS）。该研究纳入标准是具有PSMA高摄取［标化摄取值（SUV）max≥20］，并且不具有FDG阳性而PSMA阴性病变的患者。研究者在该研究中将PSMA PET和FDG PET作为潜在的预测疗效和预后的生物标志物进行研究。
研究结果：对于SUVmean≥10 的患者，LuPSMA 相比卡巴他赛具有更为显著的治疗反应［比值比（OR）12.2，95%CI 3.4-59 vs. 2.2，95%CI 1.1-4.5；p =0.03］（图1）；
图1: SUVmean≥10和SUVmean<10患者在两组中的治疗反应
在SUVmean≥10的男性中，LuPSMA与卡巴他赛的PSA50-RR分别为32/35 （91%）与14/30（47%）。在PSMA SUVmean<10的男性中，PSA50-RR分别为33/64（52%）和23/71（32%）。在LuPSMA组和卡巴他赛组的患者中，FDG PET高肿瘤代谢体积［（MTV）≥200mL］的患者比例分别为30/99（30%）和30/101（30%），而在这些患者中，LuPSMA组和卡巴他赛组的PSA50-RR分别为 17/30（57%）和6/30（20%）。相比之下，MTV < 200mL 的患者中，LuPSMA组和卡巴他赛组患者的PSA50-RR分别为48/69（70%）和31/71（44%），表明高MTV的患者出现PSA50应答率更低（OR 0.44；p = 0.01）（图2）；
图2: 高MTV和低MTV患者在两组中的治疗反应情况
在SUVmean≥10的患者中，LuPSMA组与卡巴他赛组的PSA-PFS的风险比（HR）为0.45（95%CI 0.25-0.80），而在SUVmean<10的患者群体中，HR为0.77（95%CI 0.53-1.12）（p=0.2）。rPFS也得出了类似的结果（见图3）。
图3: SUVmean≥10和SUVmean < 10患者在两组中的PFS结果
对于FDG PET 显示高MTV的患者与低MTV患者相比，经治疗校正的PSA-PFS的HR值为1.44（p = 0.03），rPFS的HR值为1.79（95%CI 1.28-2.52）（p < 0.001）（图4）。
图4: 治疗校正后，高MTV和低MTV患者的PSA-PFS和rPFS结果
研究结论：对于mCRPC患者，PSMA SUVmean≥10预示着与卡巴他赛相比，患者更可能从LuPSMA治疗中获益。FDG PET显示高MTV负荷与更差的预后相关。
2.治疗手段
2.1 放疗
Abstract 77: Assessment of patient-reported outcomes （PROs）and longer-term adverse events （AEs）in phase I study of 225Ac-J591-PSMA for metastatic castration-resistant prostate cancer （mCRPC).
使用225Ac-J591-PSMA治疗mCRPC治疗的Ⅰ期研究：患者报告的结果（PROs)和长期的不良反应（AEs)。
第一作者：Jones T. Nauseef
前列腺特异性膜抗原靶向放疗（PSMA-TRT）可以精准的对病灶放射，较大尺寸的抗体相比小分子循环时间更长，更不易损伤到正常器官的血管内皮的PSMA。本研究旨在探寻在剂量提升和队列扩充后，使用单克隆抗体-强α发射体的PSMA-TRT（255Ac-J591）进行治疗的mCRPC患者PROs和AEs情况。
研究结果：对于既往接受过ARSi、化疗的、基于前列腺癌临床试验工作组3（PCWG3）认定为进展期mCRPC患者，给予单剂量的225Ac-J591。58%的患者中可以观察到PSA50缓解（图5)；
图5: PSA的变化情况
自基线开始至第12个周，疼痛的严重程度（p=0.8）以及疼痛干预（p=0.4）并未增加（图6）。PSA的下降伴随着疼痛评分量表（BPI）疼痛评分的降低（r=0.7，p=0.0023），并且与BPI量表中严重疼痛的干扰趋势相关（r=0.53，p=0.092）。
图6: PSA变化与BPI疼痛评分的关系
不论患者具备哪种AEs，患者的中位情绪幸福感均会出现显著降低，在对AEs进行分层后发现，口干症与治疗后列腺癌患者生存质量测定量表（FACT-P）得分较低相关（图7）。
图7: AEs和患者情绪感受的关系
研究结论：不论在之前的治疗中，mCRPC患者出现了何种AEs，疼痛和生活质量评分在使用225Ac-J591后没有显著改善，但是，需要更多后续的研究予以进一步证实。
Abstract 96: Improvements in symptoms related to bone metastasis in recipients of lutetium-177 PSMA-617 for prostate cancer
骨转移的前列腺癌患者接受lutetium-177 PSMA-617治疗可以带来症状的缓解
第一作者：Brian D. Gonzalez
PSMA放射性配体治疗（RLT）是治疗mCRPC的新型治疗手段，近期的研究（TheraP研究、VISION研究等）表明PSMA-RLT可以延长患者的PFS、OS以及改善PROs，但是，当前对于具有骨转移的前列腺癌患者，PSMA-RLT的研究非常有限，本研究旨在探索PSMA-RLT对于具有症状性骨转移mCRPC患者的治疗效果。
研究结果：2015年～2017年，50例症状性骨转移mCRPC患者被纳入了研究组，接受每6周1次177Lu-PSMA-617治疗，共接受至少4个周期。研究结果表明，患者的骨相关功能均得到了提升（p<0.01），严重的骨转移相关疼痛减少（p=0.01），持续性、间歇性以及难以缓解的骨转移相关疼痛减少（p=0.01）（图8）。
图8: 177Lu-PSMA-617治疗后骨转移相关疼痛症状变化情况
研究结论：177Lu-PSMA-617可以改善骨转移前列腺癌患者预后，在随访过程中，38%～42%的患者自觉症状好转，报告了自身骨转移相关预后的改善。
Abstract 97: Dosimetry of 177-Lu-PSMA-617 for the treatment of metastatic castration-resistant prostate cancer: results from the VISION trial sub-study
177Lu-PSMA-617 治疗转移性去势抵抗性前列腺癌的剂量测定：来自 VISION 研究子研究的结果
第一作者：Ken Herrmann
Ⅲ期的VISION研究对于177Lu-PSMA-617治疗mCRPC的疗效和安全性进行了评估，因为很多国家在法律上要求对于放射治疗的剂量进行评估。本研究属于VISION研究的子研究，旨在评估对于mCRPC患者进行177Lu-PSMA-617治疗时，有放射毒性风险的器官的吸收剂量。
研究结果：一共有30例接受177Lu-PSMA-617治疗mCRPC的患者参与了研究，所有患者均完成了1个周期的177Lu-PSMA-617治疗，随后，研究者在29例受试者中进行了评估。研究结果表明，接受177Lu-PSMA-617治疗6个周期及以上，才可能会给mCRPC患者的肿瘤转移的器官带来相关毒性，这与在VISION主要研究中所观察到的结果一致（图9）；
图9: VISION子研究和VISION主要研究中AEs结果
在这个子研究中，20%的患者出现了至少一种≥3级的血液系统AEs（图10），没有患者出现≥3级的直肠或泪腺AEs，2例患者出现1级唾液腺AEs。
图10: VISION子研究中患者AEs分级情况
研究结论：在本研究中，接受了1个周期及以上177Lu-PSMA-617治疗的mCRPC患者的剂量范围与既往所发表的177Lu-PSMA-617相关研究相似。在超过6个周期治疗时，177Lu-PSMA-617治疗才会给肿瘤转移器官带来AEs，并且，这些AEs的程度均为轻至中度。本研究结果提示对于接受177Lu-PSMA-617治疗的mCRPC患者的放疗相关AEs发生风险较低。
Abstract 85: Exposure-adjusted safety analyses of the VISION phase 3 trial of 177Lu-PSMA-617 in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer
Ⅲ期临床VISION研究中对于mCRPC患者使用177Lu-PSMA-617治疗的暴露校正的安全性分析
第一作者：Kim N Chi
本研究旨在比较VISION研究中不同组之间治疗相关AEs的发生情况。
研究结果：相比对照组，177Lu-PSMA-617治疗组的治疗暴露次数较多。在校正安全分析中，177Lu-PSMA-617治疗组的患者具备更长的安全期和rPFS，而且，研究证实两组间TEAEs发生情况相似（图11）；
图11: 暴露校正后研究组和对照组的TEAEs发生情况
研究证实，177Lu-PSMA-617可以引起口干、眼干以及急性骨髓抑制情况，如图12所展示；
图12: 暴露校正后各组间口干、眼干以及骨髓抑制发生情况
尽管，在胃部TEAEs的发生率在177Lu-PSMA-617组更高，但是两组间的差异更多是由于其他非治疗相关暴露所引起（图13、14）。
图13: 暴露校正后各组间乏力和胃部TEAEs发生情况
图14: 暴露校正后各组间运动系统和肠道TEAEs发生情况
研究结论：本研究证实对于既往接受过多重治疗的PSMA阳性的mCRPC患者，接受177Lu-PSMA-617治疗能够有更多获益，并且，研究亦表明在进行安全性数据分析时，不同研究组中的治疗暴露情况应该着重予以考虑。
Abstract 120: Community oncologists’ perceptions of and barriers to access for 177-LU-PSMA-617 in metastatic castration-resistant prostate cancer.
社区肿瘤医生眼中的177Lu-PSMA-617治疗的挑战
第一作者：Cardinal Health, Dublin
虽然，Ⅲ期VISION研究的结果使得177Lu-PSMA-617获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗mCRPC患者，但是，177Lu-PSMA-617给mCRPC患者所能带来的预后影响，主要取决于社区肿瘤医生（cbMO）在mCRPC患者的治疗中对于177Lu-PSMA-617的考量，因此本研究旨在调查cbMO对VISION试验数据的看法以及对177Lu-PSMA-617在mCRPC治疗中面临的主要挑战。
研究结果：受访的cbMO表示其收治的mCRPC患者中绝大多数既往接受过雄激素剥夺治疗（77%）或新型内分泌治疗（69%）。51%的cbMO对于177Lu-PSMA-617在Ⅲ期VISION研究中的疗效和安全性数据表示认可。此外，33％的cbMO仅对疗效数据表示认可，表示一旦177Lu-PSMA-617获得批准，将开具177Lu-PSMA-617相应处方。然而，亦有相当部分的cbMO报告所转诊的mCRPC患者不满足VISION研究中PSMA-镓（54%）和镭-233（48%）的入组条件。并且，分别有68%和64%的cbMO认为PSMA-镓和177Lu-PSMA-617治疗方法的可及性将是治疗的最大障碍，其他障碍还包括治疗成本高昂（42%）和报销难度较大（30%）。
研究结论：大多数cbMO对于177Lu-PSMA-617在Ⅲ期VISION研究中的表现表示认可，并且表示未来可能会将177Lu-PSMA-617纳入患者的管理之中。然而，现在最大的障碍在于PSMA-镓以及177Lu-PSMA-617的可及性和治疗成本。
2.2 免疫治疗
Abstract 98: Phase 1 study of P-PSMA-101 CAR-T cells in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer （mCRPC)
P-PSMA-101 CAR-T细胞治疗mCRPC患者的Ⅰ期研究
第一作者：Susan Slovin
P-PSMA-101是一种靶向PSMA的嵌合抗原受体T细胞疗法，而本研究旨在探讨mCRPC患者中检测增加P-PSMA-101治疗剂量之后的疗效和安全性，并探讨探索P-PSMA-101治疗疗效和PSMA表达以及其他生物标志物的关系。
研究结果：一共有14例mCRPC患者接受了单次P-PSMA-101静脉输液治疗，根据治疗剂量的不同，划分为队列－1、队列1和队列2（图15）。
图15: 患者基线情况
患者外周血中P-PSMA-101的DNA范围出现了104～105拷贝／ug（图16）；
图16: P-PSMA-101在患者外周血扩增情况
14例患者中10例患者（71%）出现了PSA的下降，而且5例患者（36%）的PSA下降超过了50%（图17）。
图17: P-PSMA-101治疗疗效
研究结论：本研究证实了P-PSMA-101即使在非常低剂量的情况下，也能对既往接受过多种治疗的mCRPC患者产生持续的生化、影像学和功能影像的缓解，包括病理学的完全缓解，生存获益和患者外周血CAR-T细胞的显著扩增。
Abstract 94：Safety and early efficacy results from a phase 1, multicenter trial of PSMA-targeted armored CAR T cells in patients with advanced mCRPC.
针对靶向PSMA的CAR-T细胞治疗mCRPC患者的多中心Ⅰ期临床研究中的安全性和早期疗效
第一作者：Meredith Mckean
CART-PSMA-02研究是一个多中心、开放标签的Ⅰ期临床研究（图18），旨在评估CART-PSMA-TGFβRDN CAR-T细胞（PSMA-CART）治疗mCRPC的疗效和安全性。
图18： CART-PSMA-02研究治疗反应和缓解持续情况
研究结论：在接受≥9000万转导T细胞的PSMA-CART治疗的7例患者中，4例出现了PSA的下降；在治疗第28天，4例患者表现为疾病稳定（SD），并且出现超过6个月的治疗缓解。
3.低表达PSMA的mCRPC患者的临床和分子特征
Abstract 39: Outcome of patients with PSMA-PET/CT screen failure by vision criteria and treated with 177Lu-PSMA therapy
在VISION标准下对PSMA-PET/CT筛选失败的mCRPC患者使用177Lu-PSMA治疗的预后情况
第一作者：Masatoshi Hotta
VISION研究显示，177Lu-PSMA治疗可以延长mCRPC患者生存和提高患者的生活质量，而在该研究中使用PSMA-PET/CT进行患者的筛选，而筛选失败（SF）的患者比例仅为12.6%（126/1003）。由于SF比例低，因此，学界认为在筛选失败的患者中，可能使用177Lu-PSMA亦能取得积极的治疗结果。继而，研究者设计了本研究，以期探究在VISION标准下使用PSMA-PET/CT是否适合进行177Lu-PSMA治疗获益人群的筛选。
研究结果：研究所纳入的是在2017年11月～2021年7月之间使用177Lu-PSMA治疗时长≥1周期（74例）以及在之前已经公布数据的多中心研究中的相关mCRPC患者（230例），患者被划分为VISION-PET合格（E）和VISION-PET不合格（SF）两组（图19）。
图19:研究流程和患者情况
这项回顾性、多中心队列，共纳入301例使用177Lu-PSMA治疗的患者，SF的比例为9.6%，而在该队列中并未包括之前在局部病灶的评估中被排除的患者（10%～15%），因此，本研究在未筛选患者中的SF范围为20%～25%。在疗效评价的分析中显示，VISION-PET不合格组患者的PSA治疗反应率更低，并且具备更短的总生存（OS）趋势（图20）。
图20: VISION-PET合格组和VISION-PET不合格组的治疗反应和生存获益情况
研究结论：对于在VISION PET标准中，认定为低PSMA表达或具备PSMA阴性病灶的患者，在使用177Lu-PSMA治疗中，具备更低的治疗反应。治疗前PSMA PET/CT检查可以作为177Lu-PSMA治疗预后预测的手段。提前对患者进行筛选，可以提高177Lu-PSMA治疗的预后。
Abstract 167：Clinical and molecular features of low prostate-specific membrane antigen(PSMA）expression in patients(pts）with metastatic castration resistant prostate cancer (mCRPC).
低表达PSMA的mCRPC患者临床及分子特征
第一作者：de Kouchkovsky
在mCRPC患者中，约有30%的患者表现为PSMA低表达，为了了解此类患者的临床和分子特征，研究者设计了本研究。
研究结果：编码PSMA的基因FOLH1在病理类型为小细胞和腺癌的mCRPC患者中表达无显著差异（中位FOLH1表达为14.36 vs 15.42，p=0.134）；与未发生内脏转移的患者相比，发生内脏转移的mCRPC患者中，FOLH1表达更低（中位FOLH1表达为14.74 vs 15.59，p=0.02）。同时，FOLH1表达与雄激素受体（AR）转录活性以及AR靶基因的表达呈正相关，与神经内分泌分化的主要调节因子和治疗相关性小细胞神经内分泌前列腺癌（t-SCNC）转录特征评分负相关（图21）。
图21: FOLH1表达情况与AR转录活性以t-SCNC转录特征的相关性
但是，FOLH1的低表达并不能预测后续AR靶向治疗的PSA50的治疗反应情况（OR 0.97，p=0.8）。在单因素分析中，FOLH1的低表达与更短的OS相关（HR 1.09, 95%CI 1.02-1.16，p=0.01）；在FOLH1表达<12.96的患者中，中位OS呈下降的趋势（8.37个月 vs 17.14个月，log-rank p=0.047）（图22）。
图22: FOLH1表达与患者生存关系
研究结论：在这项mCRPC患者的回顾性分析中，PSMA基因（FOLH1）的低表达与t-SCNC的转录特征评分和AR活性降低相关；同时，在mCRPC患者中，PSMA低表达与更短的OS相关。然而，这些发现需要更多的前瞻性研究进行验证。
专家点评
当前，PSMA靶向诊疗一体化的临床应用是核医学发展的热点。在今年的ASCO GU大会所公布的数个研究，已经充分显示PSMA靶向成像已发展成为常规影像工具的重要补充。同时，靶向PSMA的RLT对常规治疗后进展的mCRPC患者表现出了良好的应用前景，其中177Lu-PSMA-617应用范围最广。在mCRPC患者中，治疗效果呈现高应答率、低毒反应和可以缓解癌痛症状的特点，未来值得在更大样本规模的前瞻性多中心研究中开展更多探索，积累更多经验，使更多mCRPC患者获益。
除此之外，在本次ASCO GU大会所公布的研究中，还对PSMA低表达mCRPC的临床和分子特征进行了研究，相信这些研究结果未来将为PSMA低表达mCRPC患者的治疗探索提供借鉴。
1. Abstract 10：PSMA PET and FDG PET as predictors of response and prognosis in a randomized phase 2 trial of 177Lu-PSMA-617 （LuPSMA）versus cabazitaxel in metastatic, castration-resistant prostate cancer （mCRPC）progressing after docetaxel （TheraP ANZUP 1603)
https://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO.2022.40.6_suppl.010
2. Abstract 77：Assessment of patient-reported outcomes （PROs）and longer-term adverse events （AEs）in phase I study of 225-Ac-J591-PSMA for metastatic castration-resistant prostate cancer （mCRPC). https://meetings.asco.org/abstracts-presentations/205487
3. Abstract 96: Improvements in symptoms related to bone metastasis in recipients of Lutetium-177 PSMA-617 for prostate cancer.
https://meetings.asco.org/abstracts-presentations/205420
4. Abstract 97: Dosimetry of 177-Lu-PSMA-617 for the treatment of metastatic castration-resistant prostate cancer: results from the VISION trial sub-study.
https://meetings.asco.org/abstracts-presentations/205423
5. Abstract 85: Exposure-adjusted safety analyses of the VISION phase 3 trial of 177Lu-PSMA-617 in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer.
https://meetings.asco.org/abstracts-presentations/205418
6. Abstract 120: Community oncologists’ perceptions of and barriers to access for 177-LU-PSMA-617 in metastatic castration-resistant prostate cancer.
https://meetings.asco.org/abstracts-presentations/205496
7. Abstract 98: Phase 1 study of P-PSMA-101 CAR-T cells in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer （mCRPC).
https://meetings.asco.org/abstracts-presentations/205430
8. Abstract 94: Safety and early efficacy results from a phase 1, multicenter trial of PSMA-targeted armored CAR T cells in patients with advanced mCRPC.
https://meetings.asco.org/abstracts-presentations/205412
9. Abstract 39: Outcome of patients with PSMA-PET/CT screen failure by VISION criteria and treated with 177Lu-PSMA therapy.
https://meetings.asco.org/abstracts-presentations/205517
10. Abstract 167: Clinical and molecular features of low prostate-specific membrane antigen （PSMA）expression in patients （pts）with metastatic castration resistant prostate cancer （mCRPC）.
https://meetings.asco.org/abstracts-presentations/205498
审批编号：VV-MEDMAT-63108
审批日期：2022年2月
仅供医疗卫生专业人士使用
排版编辑：YJK
苏公网安备 32059002004080号
