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【JNCCN】靶向治疗正推动BRAF突变型mCRC的治疗新选择，但真实世界结果显示BRAF突变检测率不尽如人意

2022年02月25日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

BRAFmt CRC预后不良早已成为共识，然而时至今日其突变检测率、最优一线治疗、二线治疗等内容仍有待进一步深入探讨。这项来自美国的真实世界研究显示，KRAS和BRAF同时突变概率可能高于现有共识；BRAF突变检测率仍然很低；BRAFmt CRC一线三药化疗并不普遍，且生存获益并不优于二药化疗；抗血管生成药物在BRAFmt CRC中的作用有待进一步明确；BEACON研究确立了康奈非尼（encorafenib）＋抗EGFR治疗作为BRAFmt CRC二线标准治疗，希望其能够推动BRAF检测。

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研究背景

结直肠癌（CRC）是最常见肿瘤，美国每年约有53200人死于CRC。分子生物学和基因组分析进展使得人们发现了转移性CRC（mCRC）的遗传学畸变和可供进行亚型区分的肿瘤特征，对预后和预测具有重要意义。亚组之一是BRAF突变（BRAFmt）CRC，约10%mCRC携带BRAF突变，提示不良预后，BRAFmt mCRC患者的中位生存只有12个月。BRAFmt mCRC通常位于右侧、低分化、T4分期、老年女性易受累。

最近发表的BEACON研究表明，BRAF突变可以预测靶向治疗反应。该研究纳入655例BRAFmt mCRC患者（至少在一次治疗后疾病进展），随机分入西妥昔单抗+研究者选择的FOLFIRI或伊立替康组或是encorafenib（BRAF抑制剂）+西妥昔单抗（抗内皮生长因子受体[EGFR]）或是encorafenib+西妥昔单抗+binimetinib（MEK抑制剂）治疗。与化疗相比，二药组和三药组的客观缓解率显著提高，总生存率（OS）显著提高。基于这些结果，encorafenib获得FDA批准，encorafenib+抗EGFR治疗成为该类患者的二线标准治疗。

BRAF阳性mCRC患者的最佳一线（1L）治疗仍有待确定。鉴于BRAFmt mCRC预后不良，有假说认为，FOLFOXIRI一线治疗可能使患者有更多机会暴露于该类疾病最有效的治疗药物。一项BRAFmt mCRC的FOLFOXIRI治疗的 II期研究中，中位OS为24.1个月，优于历史对照。一项随机III期研究评估了mCRC患者1L FOLFOXIRI+贝伐单抗与FOLFIRI+贝伐单抗的疗效。三药组OS改善（29.9个月和25.8个月；风险比[HR]0.80；95% CI 0.65-0.98），但毒性增加，生存获益与BRAF突变无关。然而，该研究只招募了28例BRAF突变患者，BRAF和RAS野生（wt）组的中位OS为37.1个月，BRAFmt组为13.4个月（HR 2.79；95% CI 1.75-4.46；P＜0.0001）。这些结果再次突显了BRAFmt mCRC的不良结果。

尽管FOLFOXIRI有可能提高生存，但目前NCCN指南仍未优先推荐某个方案为1L方案。因此，这项研究拟通过美国患者的真实数据来评估BRAF检测率随时间的变化，确定FOLFOXIRI的使用情况，比较BRAF突变状态和1L治疗分层下，mCRC的生存结果。

研究方法

对2013年至2018年期间诊断为mCRC患者的数据进行复查，有BRAF突变检测记录并接受标准一线治疗的患者纳入研究。采用Kaplan-Meier预估、log-rank检验和Cox比例风险模型，按BRAF状态和一线治疗分层比较生存结果。

研究结果

共纳入4457例患者中，3991例（89.5%）为BRAFwt mCRC，466例（10.5%）为BRAFmt mCRC。BRAFmt组的中位OS为15.4个月，BRAFwt组为28.1个月（HR 0.48；95% CI 0.41-0.56；P＜0.001）（图2）。只有3%BRAF突变患者接受了一线FOLFOXIRI ±贝伐单抗治疗，中位OS为13.8个月，接受二药化疗±贝伐单抗治疗者为15.5个月（P=0.38）（图3）。BRAF突变患者中，倾向加权分析未发现FOLFIRI+贝伐单抗（HR 0.90；95% CI 0.58-1.39；P=0.63）或FOLFOX/CAPEOX +贝伐单抗（HR 0.81；95% CI 0.52-1.26；P=0.35）较单独二药化疗显著改善OS。2018年诊断为mCRC的患者中，只有56%记录了BRAF检测（图1）。

图1 2013-2018年接受标准一线治疗患者在诊断mCRC后6个月内的BRAF突变检测记录

图2 Kaplan-Meier曲线显示的按BRAF突变分层的mCRC患者的OS率

图3 Kaplan-Meier曲线显示的BRAF突变患者二药化疗（FOLFOX、CAPEOX或FOLFIRI）与三药化疗（FOLFOXIRI）的OS率

讨论

最近评估真实世界各种肿瘤治疗策略疗效的研究激增，这些分析有助于确认严格的临床研究中确定的治疗标准是否真正适用于普通人群。这项迄今最大的研究评估了真实世界中BRAFmt mCRC一线治疗结果，并有了几个关键发现。首先，证实mCRC中BRAF突变对预后的负面影响；第二，尽管有记录的BRAF检测随着时间推移有所增加，但2018年的检测率也只有56%；第三，美国肿瘤学家尚未广泛采用三药化疗治疗BRAFmt mCRC；最后，BRAFmt mCRC最常用的1L治疗策略并无显著OS差异。

既往研究报道了BRAFmt CRC患者的临床流行病学特征，这项真实世界数据与既往结果一致，表明BRAF突变患者年龄更大，更可能是女性，更可能存在MMR缺陷。虽然未根据联合BRAF和MSI/MMR状态对OS做进一步亚组分析，但众所周知BRAFmt/微卫星稳定亚组往往表现较差，因此MSI/MMR状态可能是判断BRAFmt mCRC预后的重要参数。此外，研究显示较多患者同时具有KRAS和BRAF突变（7%）令人惊讶。

既往文献也强调了mCRC较差的OS与BRAF突变相关，这项真实数据分析支持这一结果，BRAFwt患者的中位OS几乎是BRAFmt患者的2倍（28.1个月和15.4个月）。多变量分析显示了类似模式。

TRIBE研究显示，一线治疗使用FOLFOXIRI+贝伐单抗治疗BRAFmt mCRC较FOLFIRI+贝伐单抗可显著提高OS/无进展生存，尽管未达统计学显著差异，但与RASwt组相比，其更低的HRH表明，BRAF突变患者三药治疗具有更大获益。然而，TRIBE2研究并未证实BRAFmt mCRC三药治疗获益（PFS2的HR 1.23；95% CI 0.72-2.09，PFS2代表从随机分组到下一线治疗时肿瘤进展或任何原因导致的死亡所需时间）。最近一项不能切除mCRC的荟萃分析显示，与二药化疗+贝伐单抗相比，三药化疗+贝伐单抗可改善mCRC患者的OS，然而未能证明BRAFmt肿瘤三药治疗具有同样获益。这项真实世界研究中只有3%患者一线接受了三药FOLFOXIRI +贝伐单抗治疗，未证明三药化疗的生存获益优于二药化疗（13.8个月和15.5个月；P=0.38）。

临床实践中，BRAF突变肿瘤通常采用细胞毒药物联合抗血管生成药物治疗，但抗血管生成药物在BRAFmt肿瘤治疗中的作用仍有待确定。一线和二线研究的事后分析表明，加用贝伐单抗可提高BRAFmt肿瘤患者生存，但分析的样本量较小是其局限性。IFL研究评估了mCRC 1L氟尿嘧啶+伊立替康+贝伐单抗治疗，BRAFmt组的生存有改善趋势（15.9个月和7.9个月；HR 0.11；95% CI 0.01-1.06），但该分析仅包括了10例BRAFmt肿瘤。RAISE研究评估了二线雷莫芦单抗（一种抗VEGFR-2单克隆抗体）+FOLFIRI的疗效，共41例BRAFmt患者，雷莫芦单抗组的OS有改善趋势（9个月和4.2个月，HR 0.54；95% CI 0.25-1. 13）。VELOUR研究评估了mCRC患者二线阿柏西普（一种结合VEGF的融合蛋白）+FOLFIRI的治疗获益，阿柏西普治疗的BRAFmt患者（n=36）的OS改善（10.3个月和5.5个月；95% CI 0.16-1.09）。这项真实世界研究（BRAFmt n=466）还显示，与未接受贝伐单抗的患者相比，接受贝伐单抗+二药化疗（FOLFOX/CAPEOX/FOLFIRI）的BRAF突变患者无更多生存获益，也许随机对照研究中的治疗获益并不能意味着该方案适用于所有BRAFmt mCRC。需要更多研究理解抗血管生成药物联合细胞毒治疗或靶向治疗在BRAFmt肿瘤中的作用。

值得注意的是，即使在检测最高年份（2018年），也只有略多于一半的患者进行了BRAF突变检测。BEACON研究表明，与二线细胞毒治疗相比，V600E BRAF mCRC靶向治疗可改善生存。希望BEACON研究结果推动BRAF的检测，因为encorafenib＋抗EGFR治疗已确立为这类患者的二线标准治疗，尤其在无MMR缺陷时。

总之，这项真实数据分析显示，无论接受哪种1L治疗，BRAFmt mCRC患者的OS均无显著差异；该分析支持BRAFmt预示生存结果不佳；BRAF突变检测率仍然很低，希望 2019年公布的BEACON研究结果能够推动BRAF检测。

参考文献

Trunk A, Braithwaite M, Nevala-Plagemann C, Pappas L, Haaland B, Garrido-Laguna I. Real-World Outcomes of Patients With BRAF-Mutated Metastatic Colorectal Cancer Treated in the United States. J Natl Compr Canc Netw. 2022;20(2):144-150. doi:10.6004/jnccn.2021.7059

责任编辑：肿瘤资讯-Jo
排版编辑：肿瘤资讯-Jo

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