IMpower010研究中Ⅱ~ⅢA期非小细胞肺癌（NSCLC）免疫辅助治疗组患者具有显著DFS获益，基于此，阿替利珠单抗于2021年10月获美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于经手术和含铂化疗后，PD-L1≥1%的Ⅱ~ⅢA期NSCLC的辅助治疗，成为全球首个且唯一获批的肺癌辅助免疫疗法；由此在最新版美国国立综合癌症网络（NCCN）指南中，阿替利珠单抗被推荐用于PD-L1≥1%的ⅡB~ⅢA期以及有高风险的ⅡA期NSCLC患者手术和含铂化疗后辅助治疗。2022年日本医学肿瘤学会年会（JSMO）于2022年2月17日至2月19日在日本东京举行，会议上来自世界各地肿瘤学界专家对多种肿瘤领域的最新临床研究进展和探索进行了学术分享，其中来自日本静冈癌症中心胸部肿瘤科的Hirotsugu Kenmotsu汇报了IMpower010研究中，阿替利珠单抗辅助治疗可切除ⅠB~ⅢA非小细胞肺癌（NSCLC）的亚洲人群数据。【肿瘤资讯】特邀请北京大学人民医院杨帆教授带领大家一起对此报告进行深入全面的分析解读。
北京大学人民医院副院长
北京大学人民医院胸外科主任医师、副教授
美国胸心血管外科学会AATS 会员
中国临床肿瘤学会非小细胞专业委员会 常委
中国抗癌协会 肺癌专业委员会 委员
中国医学教育协会肺部肿瘤专委会 委员
中国研究型医院学会胸外科分会 青委主委
中国研究型医院学会肿瘤MDT专委会 青委副主委
北京市医学奖励基金会肺癌青委会 副主委
北京肿瘤学会肺癌专业委员会 常委
北京市抗癌协会肺癌专业委员会 委员
Lung Cancer编委
PlosONE编委
NSCLC诊疗中亚洲患者特征
肺癌的发病率及死亡率均居全球前列，同时不同种族间肺癌发病率存在差异 [1,2]，有研究比较了NSCLC亚洲患者和白人患者接受阿替利珠单抗治疗的预后差异，结果显示，亚洲患者的总生存期（OS）长于白人患者（中位OS：18.7 vs. 11.1个月；p=0.005）。导致此种结果的可能因素包括不同种族的体能状态、组织学、转移部位数量、吸烟史以及PD-L1表达等[3]。
因此杨教授强调：现实临床实践在参考临床试验数据时，必须纳入种族因素的考量。全球Ⅲ期大型临床研究IMpower010因而针对亚洲患者进行了单独的探索性数据分析。但在解读研究结果的同时，也要看到种族并非随机时的分层因素，因此亚洲患者在两组间并非绝对匹配，比如ⅢA期患者在最佳支持组的比例稍高。同时亚组分析样本量的限制和探索性分析的循证医学地位，也必须在结果解读中予以考虑。
IMpower010研究中亚洲与全球患者数据对比分析
IMpower010是一项随机、多中心、开放标签的Ⅲ期临床研究，在22个国家和地区的227个中心进行。该研究旨在评估接受完全性切除手术和辅助化疗后的ⅠB~ⅢA期NSCLC患者中进行辅助阿替利珠单抗治疗对比最佳支持治疗（BSC）的疗效。主要终点为研究者评估的无病生存率（DFS），二者按照以下因素逐层分析：首先是肿瘤在表达PD-L1水平为1%或更高的Ⅱ~ⅢA期人群亚组（SP263），然后是所有的Ⅱ~ⅢA期人群，最后是意向治疗（ITT）人群（ⅠB~ⅢA期）。随机入组并接受阿替利珠单抗或最佳支持治疗的所有患者均纳入安全性评价。IMpower010研究是首个证实免疫疗法可显著改善早期可切除NSCLC患者DFS的Ⅲ期临床研究[4]。
JSMO大会中，日本专家报告了来自中国大陆、香港、台湾、日本和韩国的233例亚洲患者（23.2%）接受阿替利珠单抗辅助治疗对比最佳支持治疗的疗效和安全性。杨教授对此报告结果进行了分析，数据截至时，IMpower010研究随访时间32.2个月，亚洲人群亚组中所有接受阿替利珠单抗治疗的患者相较于最佳治疗组均呈现DFS显著获益。PD-L1≥1%的Ⅱ~ⅢA期亚洲NSCLC患者接受阿替利珠单抗与最佳支持治疗的中位DFS分别为42.3个月和31.4个月（HR=0.63；95% CI 0.37~1.09）。此结果与IMpower010全组分析结果趋势一致，全球数据中阿替利珠单抗组对比最佳支持治疗组中位DFS分别为NE和35.3个月(HR=0.66；95% CI 0.50~0.88，p=0.0039)[5,6]，三年DFS率60.0% vs 48.2%[7]。
DFS分析：PD-L1 TC≥1%的Ⅱ～ⅢA期患者（亚洲患者组）
DFS分析：PD-L1 TC≥1%的Ⅱ～ⅢA期患者（全球人群）
此外，杨教授进一步分析，在亚洲患者亚组中，另外两项主要研究终点也都达到了显著性差异。对于亚洲人群，任何PD-L1表达的所有随机Ⅱ~ⅢA期患者，阿替利珠单抗相比最佳支持治疗，同样显著改善了中位DFS，两组中位DFS分别为42.3和31.6个月(HR=0.83；95% CI 0.55~1.25)，而IMpower010研究中任何PD-L1表达的所有随机Ⅱ~ⅢA期患者全组分析结果分别42.3和35.3个月 (HR=0.79；95% CI 0.64~0.96；p=0.0205)，疾病复发或死亡风险降低21%。对于亚洲人群亚组ITT人群(ⅠB～Ⅲ期)，阿替利珠单抗组相比最佳支持治疗组的中位DFS分别为42.3和37.2个月（HR 0.83；95% CI 0.55~1.25），而IMpower010研究中对ITT全组分析结果分别为NR和37.2个月，疾病复发或死亡风险降低19%（HR=0.81；95%CI: 0.67～0.99, P=0.0395）[5,6]。
DFS分析：任何PD-L1表达的Ⅱ～ⅢA期患者（亚洲患者组）
DFS分析：ⅠB～ⅢA期 ITT人群（亚洲患者组）
DFS分析：任何PD-L1表达的Ⅱ～ⅢA期患者和 ITT人群（全球人群）
杨帆教授表示，数据截止日期时，全球和亚洲患者的OS数据尚不成熟，需进一步随访。在安全性方面，阿替利珠单抗在亚洲人群中的安全性特征与全球人群基本一致，并且与已知的阿替利珠单抗安全性特征保持一致。尽管亚裔阿替利珠单抗治疗组中一些观察到少数特别关注的AE（例如，肝炎、皮疹、肺炎）的发生率较高，且大多数为1/2级。进一步分析，亚洲患者亚组和全球人群中治疗相关的3/4级不良事件的发生率为17.2% vs 10.7%[5,6]。
亚洲患者组vs全球人群安全性特征
亚洲患者组vs全球人群特别关注AEs
IMpower010研究结果对亚洲NSCLC患者临床意义
IMpower010研究实现辅助免疫治疗在早期NSCLC领域的突破
IMpower010研究填补了免疫治疗在NSCLC术后辅助治疗领域的空白，实现了辅助免疫治疗在早期NSCLC领域的突破。基于此研究结果，阿替利珠单抗于2021年10月获美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于经手术和含铂化疗后，PD-L1≥1%的Ⅱ~ⅢA期NSCLC的辅助治疗，成为全球首个且唯一获批的肺癌辅助免疫疗法[4]。
IMpower010研究对亚洲早期/局晚期NSCLC的临床研究与实践影响巨大
JSMO大会上报告的IMpower010研究中亚洲患者接受阿替利珠单抗辅助治疗对比最佳支持治疗，其疗效和安全性与全球范围研究结果具有一致性。该研究中亚洲患者亚组数据展现的优异结果，使得阿替利珠单抗成为亚洲临床提供除化疗外的全新辅助治疗选择，或将改变亚洲地区肺癌辅助临床实践，为亚洲可切除NSCLC患者带来治愈的希望。
IMpower010研究在全球以及亚洲患者中均观察到了一致的阳性临床研究结果，这将免疫治疗向肺癌围手术期延伸又推进了一步。不同于晚期肺癌患者，围手术期的肺癌患者其长生存的考虑因素更为复杂，但临床医生和广大医药人考虑的重点始终是如何延长患者的生存时间和提升生活质量，仍旧存在很多需要进一步探讨研究的问题，包括治疗模式——是否可以进行免疫同步放疗或去化疗、治疗人群、以及研究终点评估等等。杨帆教授表示，随着国内外医疗模式的交流增加及国际间的接轨，NCCN指南中的治疗模式也渐渐成为国内医生们非常重视的参考之一；同时现有的围术期临床研究，不论免疫辅助、新辅助治疗模式，均在为现实世界的治疗提供数据支持和思路。因此对于围术期患者术后使用辅助治疗，甚至使用免疫辅助治疗，医生们的关注度和接纳度也日渐升高。但改变临床现有诊疗模式依旧需要属于“中国”的真实数据，从这个角度上来说，医疗工作者的前路任重而道远，但终有到达目的地的一天。
排版编辑：肿瘤资讯-吴昊
[1] National Cancer Institute. Cancer Rates and Risks. Bethesda, MD: National Cancer Institute, 2006.
[2] Schabath MB, Cress D, Racial M-AT. Ethnic differences in the epidemiology and genomics of lung cancer. Cancer Control 2016;23:338–46.
[3] Qian J, Nie W, Lu J, et al. Racial differences in characteristics and prognoses between Asian and white patients with nonsmall cell lung cancer receiving atezolizumab: An ancillary analysis of the POPLAR and OAK studies. Int J Cancer. 2020 Jun 1;146(11):3124-3133. doi: 10.1002/ijc.32717. Epub 2019 Nov 1. PMID: 31583695.
[4] FDA Approves Genentech’s Tecentriq as Adjuvant Treatment for Certain People With Early Non-Small Cell Lung Cancer[EB/OL]. 2021-10-15.
[5] Felip E, Altorki N, Zhou C, et al. IMpower010 Investigators. Adjuvant atezolizumab after adjuvant chemotherapy in resected stage IB-IIIA non-small-cell lung cancer (IMpower010): a randomised, multicentre, open-label, phase 3 trial. Lancet. 2021 Oct 9;398(10308):1344-1357. doi: 10.1016/S0140-6736(21)02098-5. Epub 2021 Sep 20. Erratum in: Lancet. 2021 Sep 23;: PMID: 34555333.
[6] Wakelee HA, Altorki NK, Zhou CC, IMpower010: Primary results of a phase Ⅲ global study of atezolizumab versus best supportive care after adjuvant chemotherapy in resected stage ⅠB～ⅢA non-small cell lung cancer (NSCLC)[EB/OL]. ASCO 2021, abstract 8500.
[7] E. Felip1 , E. Vallieres2 , C. Zhou, et al.IMpower010: Sites of relapse and subsequent therapy from a phase III study of atezolizumab vs best supportive care after adjuvant chemotherapy in stage IB-IIIA NSCLC. ESMO 2021. LBA9
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