自首个蛋白酶体抑制剂获批临床，我国多发性骨髓瘤（MM）的治疗格局就发生了划时代的变化。通过应用新药以及联合造血干细胞移植的治疗策略，患者生存率大大提高。MM目前仍是难以治愈的疾病，大多数MM患者可能会经历一次以上复发，而每一次复发后生存期都会相应缩短，尤其是三线或四线以上治疗后复发，患者生存预后非常不乐观。塞利尼索是一款口服型选择性核输出蛋白1（XPO1）抑制剂化合物，与多种不同作用机制的抗骨髓瘤药物具有协同作用，可组成不同的治疗方案，在复发难治性MM患者中展现出出色的疗效和安全性。【肿瘤资讯】特邀华中科技大学同济医学院附属协和医院胡豫教授和河南省肿瘤医院宋永平教授，围绕中国MM治疗现状、突破方向、新药发展以及全新机制XPO1抑制剂塞利尼索在MM中的应用疗效及未来前景展开精彩专访，详情如下。
中国MM治疗方面仍存在的问题以及未满足的治疗需求
胡豫教授：随着自体造血干细胞移植技术的应用，以及免疫调节剂、蛋白酶体抑制剂等新型药物的广泛使用，近20年来MM患者生存期得到了明显的延长。但是，由于疾病本身特点，MM目前仍然是很难治愈的疾病。大多数MM患者都会经历一次或一次以上的复发，每一次复发后，其生存期都会相应的缩短，尤其是三线、四线治疗后复发，患者的生存预后不容乐观。这是目前MM治疗的困局。
因此，尽管目前有很多MM药物上市，但中国的药物可及性相对欧美国家要差，临床试验也相对较少，加之随着治疗时间的延长，肿瘤细胞往往会通过突变获得对一种或多种药物的耐药性，这就使很多患者面临“无药可选“的困境。
从三大层面出发，探寻MM诊疗困境的突破方向
宋永平教授：MM是常见的血液肿瘤，发病率呈现逐年上升的趋势。就MM诊断而言，目前的问题是要做到早期诊断，因为MM可能牵扯多个学科，初诊时可能在骨科、肾病科、风湿科，甚至消化科。因此，从临床层面上，临床医生要注重MM的早期诊断。MM的临床表现非常广泛，患者可能由于骨折就诊于骨科，或因大量蛋白尿、肾功能异常就诊于肾内科等，因此在遇到不明原因的蛋白尿、浮肿、骨质破坏等表现时，需要多学科合作，完善免疫球蛋白检测、免疫固定电泳或骨髓穿刺做进一步筛查，明确诊断。同时，MM又是老年病，常规体检时也要特别注意免疫球蛋白等指标是否存在异常。另外，也要关注全程管理的规范化、个体化，提高缓解质量和缓解深度，延缓复发；同时，也要注意安全性，保障患者生活质量，特别是牵涉到易骨折、易感染这些方面时，要注意防骨折、防感染，来保证患者的生活质量。
从研究层面，深入细化预后模型，提高预测预后的准确性。在过去，MM没有明确的分子遗传学指标，通常应用常规方案，有些患者便可获得十年及以上的长期生存，但有些患者可能在短时间内就疾病复发，甚至危及生命。这就说明了MM本身的异质性，预后指标不同，早期应作出精准诊断，甄别出不良预后因素，实行早诊断、早治疗，尽可能的做到精准治疗。
此外，需进一步阐明耐药机制，以及挖掘一些潜在的生物标志物，为开发有效药物，优化临床治疗策略提供理论基础。此外，新药物新技术不断涌现，比如全新机制的药物塞利尼索以及新型的细胞治疗CAR-T疗法，但单一的药物治疗仍存在局限性。如何采用联合用药、如何进行维持治疗，这些都是探寻进一步改善MM患者生存预后的重要研究方向。
从国家层面，还应该大力推动医改和相关医保政策，增加创新药物开发的投入，加快新药的上市，让更多的患者能用得上、用得起新药，进而提高疗效。
塞利尼索的作用机制及药物特点
胡豫教授：核输出蛋白1（XPO1）的作用是将生物大分子从细胞核单向输出到细胞质，包括肿瘤抑制蛋白、致癌蛋白mRNA等，其在多发性骨髓瘤细胞中过度表达。塞利尼索是选择性XPO1抑制剂，通过以下三条途径，发挥抗肿瘤作用：1.促进抑癌蛋白留在核内，发挥抗肿瘤作用；2.减少肿瘤蛋白mRNA的输出，降低胞浆内致癌蛋白水平；3.激活糖皮质激素通路，增强激素敏感性。
目前塞利尼索已获批准用于复发难治MM以及复发难治弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的治疗，这也是全球目前唯一获批上市的XPO1抑制剂，具有良好的口服便利性，安全性、耐受性也相对较好。
塞利尼索相关联合方案在MM治疗中取得的重要进展
宋永平教授：塞利尼索是一款全新作用机制的药物，在MM治疗中表现出非常好的疗效。一项多中心、单臂、开放标签的STORM研究探索塞利尼索联合地塞米松（Xd）在多线复发/难治MM患者中的疗效，结果显示：对前期已接受中位7线治疗，5药暴露且3药难治的复发/难治MM患者，Xd方案可以取得26.2%的有效率。
另一项随机、多中心、开放的国际Ⅲ期BOSTON研究探索塞利尼索+硼替佐米+地塞米松（XVd） 对比硼替佐米+地塞米松（Vd）在既往接受过1-3线治疗的MM患者的疗效和安全性。结果显示，XVd组总有效率显著高于Vd组（76.4% vs 62.3%），提高了近15%，中位PFS也更长（13.9个月 vs 9.5个月），延长了4个多月。此外，亚组分析显示，老年患者、肾功能不全患者以及遗传学高危患者均能从治疗中获益。XVd整体安全性、耐受性良好，且周围神经病变的发生率较Vd组更低。
多中心开放标签随机的I/II期试验STOMP研究：探索Xd联合不同机制药物在RRMM中的疗效和安全性。结果显示：塞利尼索+泊马度胺+地塞米松组（XPd）所有患者的ORR为50%，中位PFS达12.2个月；对于II期推荐剂量(RP2D)组的患者，ORR达65%，中位PFS8.9个月；塞利尼索+卡非佐米+地塞米松（XKd）组总有效率为78%，三药难治患者的中位PFS为23.7个月；塞利尼索+达雷妥尤单抗+地塞米松（XDd）组ORR为69%，中位PFS为12.5个月。各个赛利尼索联合方案治疗的整体安全性、耐受性良好。
这些研究证实，MM现在新药比较多，塞利尼索加地塞米松为基础的方案再加上一些新开发的药物，疗效能进一步提高，安全性同时也能得到保证。基于这三项研究，2019年7月，美国FDA批准塞利尼索联合地塞米松用于治疗复发/难治性MM患者。2020年12月，美国FDA批准了塞利尼索联合硼替佐米和地塞米松治疗既往接受过至少一种治疗方案的MM患者。欧盟、韩国、以色列等国家或地区也相应批准其在复发/难治性MM中的应用。从这一点可以看出，西方这些相对发达的国家近两年都批准了塞利尼索的正式上市，联合其它药物来治疗MM，并且将其适应证前提，尽早的让患者因其获益。
塞利尼索未来应用前景
胡豫教授：目前为止，美国国家综合癌症网络（NCCN）指南，中国临床肿瘤学会（CSCO）MM诊疗指南，欧洲血液协会（EHA）与欧洲肿瘤内科协会（ESMO）同发起的《EHA-ESMO临床实践指南：多发性骨髓瘤的诊断、治疗和随访指南》（2021年版）均将塞利尼索纳入其中。塞利尼索联合其他药物组成的多种方案为MM患者带来了新的治疗选择。
据悉，2021年12月中国国家药监局（NMPA）官网公示了塞利尼索获得批准的消息：与地塞米松联用，治疗既往接受过治疗且对至少一种蛋白酶体抑制剂，一种免疫调节剂以及一种抗CD38单抗难治的复发或难治性MM。我们期待着塞利尼索能尽早进入临床，惠及更多骨髓瘤患者，同时也期盼将来DLBCL这个适应证也能在国内获批，为淋巴瘤患者带来福音。
宋永平教授：塞利尼所基于其出色的有效性和安全性，目前在多个国家上市。作用于唯一经过临床验证的核输出蛋白靶点XPO1，基于其独特的作用机制，塞利尼索可与其他多个药物联用以提高MM患者的疗效，如Xd方案（塞利尼索联合地塞米松）、XVd方案（塞利尼索联合硼替佐米和地塞米松）、XDd方案（塞利尼索联合达雷妥尤单抗和地塞米松）、XPd方案（塞利尼索联合泊马度胺和地塞米松）、XKd方案（塞利尼索联合卡非佐米和地塞米松）等。这些方案中有部分已被美国NCCN指南、中国及欧洲的一些指南纳入推荐。
除了已经获批的适应证之外，有关塞利尼索治疗其他潜在适应证的多项临床研究还在进行中，包括外周T细胞和NK/T细胞淋巴瘤等血液肿瘤，以及子宫内膜癌和非小细胞肺癌、结直肠癌等。
我相信，随着临床研究的深入开展，塞利尼索的适应证会进一步扩大，未来也将有更多像塞利尼索这样的创新药物不断的应用于临床，造福更多患者，提高患者疗效，降低毒副作用，延长患者生存，甚至达到治愈的目标。
第十三届全国政协委员
华中科技大学同济医学院附属协和医院 院长
华中科技大学血液病学研究所所长
国家杰出青年科学基金获得者
国家科技进步二等奖获得者
“长江学者” 特聘教授
中华医学会血液学分会候任主委（血栓与止血学组组长）
中国医师协会血液学分会副会长
中国病理生理学会实验血液学会副主委
国际血栓与止血学会教育委员会委员
湖北省医学会血液病分会主委
中华血液学杂志/临床血液学杂志 副主编
Thrombosis Research/Thrombosis and Haemostasis 副主编
郑州大学附属肿瘤医院副院长
河南省肿瘤研究院院长
河南省血液病研究所所长
国家临床医学重点专科肿瘤学科带头人
国务院特殊津贴专家，中国优秀医师奖获得者
中华医学会血液学分会常委，中国淋巴瘤联盟常委
中国医师协会血液科医师分会副会长
中国老年医学学会血液学分会副会长
中国医师协会肿瘤科医师分会常委
中国抗癌协会化疗专业委员会常委
河南省生命关怀协会会长
河南省医学会副会长及血液病专科分会主任委员
中华血液学杂志编委、 白血病淋巴瘤杂志副主编
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