在精准治疗时代，19外显子缺失突变(19del)作为晚期非小细胞肺癌(NSCLC)表皮生长因子受体(EGFR)的一个重要突变亚型，目前研究证实，携带19del患者预后显著优于21L858R和其他罕见突变患者。对于19del亚型是否会影响EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗后的临床结果尚不清楚。本篇Meta分析的主要目的是探讨EGFR 19del亚型与生存结局以及获得性T790M突变频率之间的关系，相关结果发表在最新Lung Cancer杂志。
研究背景
19外显子缺失突变(19del)作为晚期非小细胞肺癌(NSCLC)表皮生长因子受体(EGFR)的一个重要敏感突变亚型，发生率约为44%，其次是第21外显子L858R突变，发生率约为41%。此外，还包括G719S和L861Q等罕见突变。目前研究证实，携带19del的患者比携带L858R或罕见突变患者的预后要好。此外，19del还包括大量来自框内缺失、替换和插入的分子变异。最常见的亚型为E746_A750del，属于E746del亚型，占所有变异的60%以上。其他常见亚型包括L747_T751del和L747_P753delinsS，分别占变异的7.7%和6.1%。
19del亚型进行分组的方法有以下几种：如按缺失起始位置进行分组(如：E746del，从E746缺失；或L747del，从L747缺失)；按常见亚型(如：E746_A750del)或不常见亚型分组分组；按核苷酸缺失长度(15个核苷酸缺失[15n-del]，18个核苷酸缺失[18n-del]等)分组；根据氨基酸插入/替换分组。目前而言，对于19del亚型是否会影响EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗后的临床结果尚不清楚。本篇Meta分析的主要目的是探讨EGFR 19del亚型与生存结局以及获得性T790M突变频率之间的关系。
研究方法
本研究系统地搜索了PubMed、Cochrane library、Embase和Web of Science网络数据库，搜索关键词如下：“NSCLC”、“表皮生长因子受体”、“亚型”、“19外显子”、“酪氨酸激酶抑制剂”、“吉非替尼”、“厄洛替尼”、“埃克替尼”、“达可替尼”、“阿法替尼”、“奥希替尼”。
符合条件的临床研究标准如下：(i)纳入EGFR 19del晚期NSCLC患者的研究；(ii)仅接受EGFR TKIs治疗；(iii)将不同19del亚型患者进行分组，并对不同19del的临床预后进行比较；(iv)临床预后分析指标包括以下任意一种：总生存期(OS)、无进展生存期(PFS)、客观缓解率（ORR）或获得性T790M突变频率。如果研究是非比较研究、综述文章、病例报告、意见、社论、重复发表的研究或无关的研究主题，或者数据不足以进行项荟萃分析，则被排除在研究之外。本研究以PFS和OS的风险比(HR)，以及ORR和获得性T790M突变频率的风险比(RR)作为研究终点。
结果
在最初筛选过程中，共从数据库和会议中筛选出1058份出版文章。在对标题和摘要进行分析后，确定了31篇潜在文章，并进行详细回顾。最后，根据纳入和排除标准，共纳入12项研究，对1630例接受EGFR TKIs治疗的EGFR 19del患者进行Meta分析（图1.研究设计和筛选流程）。
图1.研究设计和筛选流程
所有纳入研究的情况如下所示（表1.入组研究基本情况）。除Tokudome等人的研究外，所有纳入的研究均为回顾性研究。除Rossi等人的研究外，其余研究均来自亚洲。患者仅在Zheng等人的研究中接受奥希替尼治疗，而所有其他研究中的患者均接受第一代或第二代EGFR TKIs治疗。有11项研究比较了E746del和L747del，5项研究比较了E746_A750del与不常见缺失突变，3项研究比较了15n-del与其他不同亚型患者的临床预后（图2.EGFR第19外显子缺失亚型的分类和频率, 表2.入组患者的临床病理特征）。表3总结了所有19del亚型(表3.入组患者EGFR 19del亚型)。由于纳入研究多为回顾性临床研究，OS也被作为主要研究终点。
表1.入组研究基本情况
图2 .EGFR第19外显子缺失亚型的分类和频率
(A) E746del与L747del；(B) E746_A750del与罕见亚型；(C) 15n-del与其他亚型
表2.入组患者的临床病理特征
表3.入组患者EGFR 19del亚型
E746del对比L747del亚型
有7项研究涉及955例患者对E746del和L747del亚型的OS进行比较。与L747del组相比，E746del组患者OS更优 (HR= 0.79; 95% CI: 0.65 to 0.96; P= 0.019; 图3A)。各研究间无显著的异质性(I2=35.9%，P=0.155)。
另外有9项研究共计1236例患者对E746del和L747del亚型患者的PFS差异进行比较。E746del组患者的PFS优于L747del组，但差异无统计学意义（HR= 0.86，95%CI：0.69-1.06，P= 0.160；图3B）。两组间ORR无差异（RR= 1.00；95%CI：0.82-1.22；P= 0.986；图3C）。
图3.E746del与L747del亚型之间OS (A)、PFS (B) 的危险系数（HR），以及ORR(C)风险比(RR)的森林图;PFS在E746_A750del与不常见亚型
(D)15n-del与其他亚型之间的HR森林图
(E)两组间获得T790M突变频率的RR森林图
(F) E746_A750del与不常见亚型
(G) E746del与L747del
E746_A750del与不常见的亚型比较
有4项研究共计367例患者对E746_A750del和不常见亚型之间的PFS进行比较。两组患者PFS之间并无显著性差异（HR= 1.03，95%CI：0.78-1.36，P= 0.850；图3D）。由于研究数量相对不足，并未进行OS和ORR比较。
15n-del和其他亚型比较
有3项研究共计284例患者对15n-del和其他亚型的PFS进行比较。两组患者在PFS差异方面并无统计学差异（HR= 0.89；95%CI：0.66-1.21，P= 0.468；图3E）。由于相关研究不足，OS和ORR并未进行比较。
EGFR 19del亚型获得性T790M突变频率分析
E746_A750del与不常见亚型比较
本研究分析了3项研究，共计309例接受第一代或第二代EGFR TKI治疗后出现疾病进展的E746_A750del或罕见亚型患者，以比较获得性T790M突变的频率。相比于不常见亚型，E746_A750del组患者在第一代或第二代EGFR TKI治疗出现疾病进展后获得性T790M突变的频率明显更高（RR= 0.76；95%CI：0.64-0.89；P=0.001；图3F）。各研究间无显著的异质性(I2=0.0%，P=0.522)。
E746del和L747del亚型比较
在三个研究中，共涉及310例E746del或L747del亚型患者，相比于L747del亚型患者，E746del组获得性T790M突变频率相对更高，但无统计学差异（RR= 0.86；95%CI：0.71-1.03，P=0.101；图3G）。
研究质量和发表偏倚
本研究使用MINORS标准评估了12项研究的方法学局限性。结果显示，漏斗图、Egger’s检验和Begg’s检验均证实在总体人群中无发表偏倚(P>0.05)。
结论
本研究是第一个在EGFR TKI治疗的EGFR 19del亚型中评估生存结果和获得性T790M突变频率的荟萃分析。E746del患者相比于其他亚型患者具有更优OS，而E746_A750del亚型患者获得性T790M突变的频率更高。
L-T. Huang, S-L. Zhang, C-B. Han, J-T. Ma, Impact of EGFR Exon 19 Deletion Subtypes on Clinical Outcomes in EGFR-TKI-Treated Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer, Lung Cancer (2022), doi: https://doi.org/10.1016/j.lungcan.2022.01.014.
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