不知不觉辛丑牛年已经接近尾声，回首淋巴瘤领域的2021，我们比2020年看到了更多的希望。在过去的一年当中，淋巴瘤领域取得了非常多的进展，众多临床试验开展的如火如荼，以BTK抑制剂伊布替尼为基础的新疗法、新模式依旧表现亮眼，为更多的淋巴瘤患者带来了福音。亿时代血液肿瘤医生社区特邀江苏省人民医院血液科的范磊主任担任《大咖亿起说》的访者，同时特邀江苏省人民医院浦口慢淋中心血液科主任李建勇教授、郑州大学附属肿瘤医院副院长宋永平院长以及中国科学技术大学附属第一医院西区血液肿瘤科主任丁凯阳教授，与我们共同回顾2021年淋巴瘤诊疗领域的年度进展。
行而不辍，传递希望：CLL年度盘点
李建勇教授：CLL患者主要集中在老年人，BTK抑制剂上市以后因其具有疗效好、副作用小、长期口服可持续缓解等优点，得到了广泛的认可。因此目前在临床实践过程中，以伊布替尼为代表的BTK抑制剂长期使用仍然是现在最主要的治疗模式。
目前针对CLL的研究，多在探索固定疗程治疗方案或是非长期治疗方案。如CAPTIVATE研究主要探索伊布替尼联合维奈克拉一线治疗CLL年轻患者。既往研究结果显示，确认MRD阴性的患者使用伊布替尼维持或不维持治疗的1年PFS分别是95%和100%，2021年更新的2年PFS也是同样的结果。这说明使用伊布替尼联合维奈克拉治疗达到MRD阴性患者（包括高危患者），采用该固定疗程治疗可以达到持续的疾病缓解。
针对老年患者，GLOW研究也进行了固定疗程的探索。其结果显示，伊布替尼联合维奈克拉与奥妥珠单抗联合苯丁酸氮芥方案相比，MRD阴性率得到了明显的改善，外周血和骨髓都能达到50%。此外，该固定疗程方案在达到MRD阴性以后能维持更长的时间。所以伊布替尼联合维奈克拉也是针对老年患者的一个可行的固定疗程方案。
ASH还公布了FLAIR研究的结果，进一步证明了相比于FCR方案，伊布替尼联合利妥昔单抗治疗的PFS可以获得显著改善。使用FCR方案进展以后用靶向药物作为二线治疗，也能取得较好疗效。此外以色列的一项真实世界研究显示，相比于FCR方案伊布替尼组的PFS甚至OS都是有显著差别的，再次证明了伊布替尼治疗的有效性。
ASH同时也公布了一项针对年龄较大、一般状态良好患者群体的长期随访的结果，其显示和BR方案相比，伊布替尼联合或不联合利妥昔单抗长期随访的结果是一样的，并且其获益更长，对高危组、老年患者可能更加明显。
国内一项研究探索了伊布替尼联合FCR方案的获益情况，其两年随访的结果显示，无论是否具有IGHV突变，MRD阴性率均可达到81%。ASH大会上公布了其随访＞40个月的结果，显示该方案持续的有效性。实际上，伊布替尼联合FCR或者BR也能得到比较好的结果，所以伊布替尼联合化学免疫治疗的方案是现阶段比较适合国内患者的一个方案。
李建勇教授：ASH公布了刚才提到的联合治疗II期试验的研究结果，即伊布替尼联合维奈克拉的固定疗程治疗，其2年PFS率可以达到95%，OS率可以达到100%，75%的患者可以达到骨髓MRD阴性。这对复发难治患者也是非常好的结果。
另外在今年ASH上还报道了VISION HO141研究：有限疗程维奈克拉联合伊布替尼治疗复发/难治CLL，结果显示36%的患者可以同时达到外周血和骨髓MRD阴性。对uMRD无差别的TP53异常和IGHV无突变患者，在随机分配至伊布替尼维持治疗组或观察组后，其外周血的MRD阴性率依旧保持在几乎无差别状态，这表明MRD指导下使用伊布替尼联合维奈克拉进行有限疗程治疗是可行的，并显示出较好的获益风险比。
梅奥诊所报道了2012~2021年真实世界研究结果，对于先前接受伊布替尼单药治疗或I+V治疗出现进展后再接受I+V联合治疗的CLL患者，I+V联合治疗可提供持久的获益，中位OS可达4年。对于I+V双耐药的患者，继续采用伊布替尼联合维奈克拉也能取得非常好的效果。
此外还有一项针对伊布替尼联合PI3K抑制剂与新型CD20单抗治疗复发难治CLL的研究，发现三药联合的MRD阴性率可以达到71%，也是非常值得期待的方案。
ASH还报道了伊布替尼单药或者联合利妥昔单抗治疗TP53基因异常的初诊和复发难治CLL患者的长期随访结果，再次证实：无论伊布替尼是否联合利妥昔单抗，其生存获益没有显著差别。同时对于高危患者，直接使用伊布替尼进行一线治疗可能可以获得更好效果。
范磊教授：谢谢李教授，2021年伊布替尼无论在一线还是复发难治CLL患者的治疗中都取得了非常重要的研究成果。CLL的治疗逐渐从单药治疗过渡到与靶向药物、免疫化疗药物的联合治疗，无论是哪种治疗方案都是在单药伊布替尼的基础上，进一步增加缓解的深度，在有限疗程内更好的造福于患者。
砥砺奋进，拨云见日：WM年度盘点
宋永平教授：WM与CLL相比，发病率相对较低。INNOVATE是一项随机、双盲、安慰剂对照的III期临床研究，旨在评估在利妥昔单抗中加入伊布替尼治疗WM患者的有效性和安全性，其结果显示伊布替尼与利妥昔单抗联合组的总有效率为92%，而单用利妥昔单抗的有效率是44%，且联合组起效更快，可以克服CXCR4突变和MYD88野生型的不良预后，不同基因型患者均可达到高缓解。最终结果提示，无论基因型、先前治疗情况以及患者特征如何，伊布替尼与利妥昔单抗联合均显示出持续优势。这说明伊布替尼在WM治疗中的地位。
此外还有一项伊布替尼联合mavorixafor（CXCR4抑制剂）治疗MYD88和CXCR4突变WM患者的Ib期研究，其结果表明，同时携带MYD88和CXCR4突变的WM患者，接受伊布替尼与mavorixafor联合治疗的耐受性更好，所有可评估患者至少获得了微小缓解。mavorixafor与伊布替尼联合治疗使得IgM水平快速、持久地降低，Hgb水平升高，且具有临床意义。
一项接受伊布替尼治疗的WM患者因AE减量的回顾性研究显示，大多数WM患者在减量后症状得到消退和改善，重要的是尽管降低了剂量，血液学缓解仍保持稳定和有所改善。
范磊教授：伊布替尼是最早获批WM治疗适应症的BTK抑制剂，也在2021年3月份进入了我国的医保，开创了WM治疗全新的无化疗时代。而随着相关临床试验的推进，伊布替尼在WM治疗中的地位也越来越被凸显。NCCN指南更是把伊布替尼单药或联合利妥昔单抗作为WM治疗的优先选择。
传承发扬，举首以盼：MCL年度盘点
宋永平教授：套细胞淋巴瘤侵袭性强，且在早期同时具有惰性的特点，治疗效果较差。在没有BTK抑制剂的年代，其主要疗法是大剂量化疗或通过自体造血干细胞移植治疗。欧洲套细胞淋巴瘤协作组的一项Ⅲ期随访开放试验显示，对小于65岁的初治MCL患者，利妥昔单抗联合DHPA组TTF和中位OS都显著延长，且显著优于R-CHOP组。
一项使用利妥昔单抗与苯达莫司汀、阿糖胞苷联用（R-BAC方案）治疗老年初治MCL的研究显示，R-BAC方案７年PFS高达56%，表现出持续的疗效，与类似人群中报道的其他免疫化学治疗方案（有或无维持治疗）相比更具优势。
一项使用伊布替尼联合利妥昔单抗和维奈克拉（BCL-2抑制剂）后根据危险分层序贯不同疗程R-HyperCVAD/MTX用于年轻初治MCL患者的研究显示，三药联合诱导治疗带来了持续深度的缓解，2年PFS为92%，2年OS为90%。且对于低危患者无需进一步接受化疗，随访即可。
通过这三项研究可知，伊布替尼联合利妥昔单抗或维奈克拉与其他治疗方案相比，疗效更好，且对低危患者的疗效更加显著。根据危险分层给予治疗，可显著提高所有患者的生存，为精准治疗提供参考。
丁凯阳教授：经典的MCL是一个需高度警惕的高危淋巴瘤。随着新药和新技术的出现，以伊布替尼为代表的BTK抑制剂，为很多复发难治的患者提供了很好的疗效，不管是单药治疗，还是伊布替尼联合其它不同作用机制的药物，在目前的临床研究中都显示出对复发难治套细胞淋巴瘤具有较好的优势。
此外CAR-T细胞治疗，对于复发难治的MCL同样能够取得比较惊喜的临床效果。其面临的主要问题是如何使疗效进一步增强和持久化，减少毒副作用出现。包括伊布替尼为代表的BTK抑制剂，在相关研究里显示出能够对细胞治疗起到较好的增效作用。
范磊教授：就像宋院长和丁教授所说，以伊布替尼为代表的BTK抑制剂，在MCL治疗中，无论是一线还是复发难治的患者，都取得了非常明显的临床疗效，改善了临床预后。我们可以展望，在未来伊布替尼很有可能会逐渐深入到MCL的一线治疗当中。
前行不辍，未来可期：DLBCL年度盘点
丁凯阳教授：弥漫大B细胞淋巴瘤是一类异质性很强的疾病，它的BCR受体信号通路在其发病机制中发挥了很重要的作用。BTK抑制剂是BCR受体的抑制剂，从理论上当然可以用来治疗B细胞的淋巴肿瘤，特别是对大B细胞淋巴瘤中预后较差的、结外发生的大B细胞淋巴瘤，包括有CD79b、MYD88突变等特定基因改变，以及中枢、睾丸发生的大B细胞淋巴瘤患者，以伊布替尼为代表的BTK抑制剂，能够很好的抗击肿瘤，当然还要联合其它不同作用机制的药物，在不同阶段的患者中都能够取得一定程度的缓解。现在有很多的临床试验已经得出这样的临床结果。
丁凯阳教授：伊布替尼是B细胞通路药物，而中枢神经系统淋巴瘤大多数是弥漫大B细胞淋巴瘤，而且95%以上的患者是ABC型，大多数患者还有MYD88突变或CD79b突变。伊布替尼等BTK抑制剂可以通过血脑屏障，对这部分患者相对效果较好。
首都医科大学宣武医院的一项I期研究就是伊布替尼联合利妥昔单抗和大剂量甲氨蝶呤治疗初诊原发中枢淋巴瘤，有效率可以达到94%，完全缓解率达50%，预计3年PFS和OS分别能达到86.5％和88.9％，且非常安全。
另一项研究是大剂量甲氨蝶呤联合伊布替尼和替莫唑胺的治疗，这三个药物都能透过血脑屏障，初诊的中枢神经系统淋巴瘤有效率能达到88.9％，1年PFS可达到88.9％，OS近100%，而且血液毒性较轻，疾病动态监测期间观察到脑脊液、血浆标本的循环肿瘤DNA有清除的现象，而且与影像学评估是比较一致的。
一项大剂量甲氨蝶呤治疗有效以后用伊布替尼维持治疗老年原发中枢神经系统淋巴瘤的单臂II期研究，发现伊布替尼维持治疗与传统的历史对照比较，可以显著提高2年PFS（73% vs 53%），2年OS也显著改善（89% vs 57%）。
初步结果显示，对初诊的原发中枢弥漫大B细胞淋巴瘤，以伊布替尼为基础的方案，也能取得非常好的效果，是非常值得期待的一个联合方案。
寄语：初心不忘，屡践致远
范磊教授： 2022年的新春马上就要到来，那么三位教授是否可以给我们血液肿瘤的医生和患者朋友们给一些新年的寄语？
李建勇教授：希望我们的淋巴瘤医生和我们的患者和我们患者家属，在新的一年里平平安安，顺顺利利，家庭和睦。
丁凯阳教授：那么在这岁末年终的时候，我也祝我们广大的医生朋友，我们淋巴瘤患者以及家属，新春快乐，平平安安，我们共同努力，我们战胜淋巴瘤。
宋永平教授：2021年是不平凡的一年，新冠疫情、自然灾害，包括河南郑州的洪灾，给我们的生活工作带来了很大的影响，使我们不能线下相聚。展望2022年，我希望新冠肺炎尽快的消散，我们能线下相聚，借此我祝大家新春快乐，万事如意，身体健康，阖家幸福。
范磊教授：非常感谢三位教授的寄语和精彩总结与解答，血液肿瘤的治疗日新月异，新药老用、老药新用，新老联合的多种治疗模式，为医生和患者提供了多样化的选择，也促进了精准医学和个体化治疗的发展。以伊布替尼为基础的方案，在血液肿瘤治疗领域开辟了一个新的世界，尤其是使慢性淋巴细胞白血病，套细胞淋巴瘤和华氏巨球蛋白血症的治疗迈上了一个新的台阶。虽然目前大部分的研究仍在进行当中，但是不难预见，以伊布替尼为主的联合治疗，必定会成为未来治疗的方向，让我们共同期待。
江苏省人民医院 浦口慢淋中心
南京医科大学第一附属医院血液科主任
南京医科大学A类特聘教授
中华医学会血液学分会常委淋巴细胞疾病学组组长
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会第四届主任委员，淋巴瘤学组组长
中国慢性淋巴细胞白血病工作组组长
CSCO中国淋巴瘤专业委员会副主席
中华医学会肿瘤学分会淋巴瘤学组副组长
郑州大学附属肿瘤医院副院长
河南省肿瘤研究院院长
河南省血液病研究所所长
中华医学会血液学分会第十届常委
中国医师协会血液科医师分会副会长
中国老年医学学会血液学分会副会长
中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会常委
河南省生命关怀协会会长
河南省医学会副会长及血液病专科分会主任委员
中华血液学杂志编委、 白血病淋巴瘤杂志副主编
中科大附一院西区血液肿瘤科主任
中科大附一院血液科 淋巴瘤/骨髓瘤亚专科主任
中华医学会血液学分会淋巴细胞疾病学组委员
中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会委员
CSCO抗淋巴瘤联盟委员
中国抗癌协会血液肿瘤专委会淋巴瘤学组委员
中国老年医学学会血液学分会淋巴瘤委员会委员
安徽省血液学分会候任主委
安徽省医师协会血液学分会常委
安徽省淋巴瘤专科联盟理事长
安徽省抗癌协会血液肿瘤学分会副主任委员
安徽省抗癌协会血液病转化医学专委会主任委员
获省级科技进步二等奖2项
专长：淋巴瘤/骨髓瘤诊治，白血病及出凝血疾病诊治
江苏省人民医院血液科 科室副主任、
中国抗癌协会第一届青年常务理事
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会第一届青委副主委
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会委员
江苏省医学会血液分会青委副主委
美国纽约哥伦比亚和康奈尔大学附属纽约长老会医院博士后
研究方向为淋巴肿瘤的精确诊疗
排版编辑：肿瘤资讯-Hade
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