HER2过表达是胃癌重要的驱动因素，目前国内外权威指南一致推荐晚期胃癌按照HER2状态进行分层治疗。天津医科大学第二医院王海涛教授团队分享了一例HER2免疫组化（IHC）2+/荧光原位杂交（FISH）+晚期胃癌病例，患者88岁，多发合并症，无法耐受化疗，接受一线应用双靶抗HER2治疗后出现心脏不良反应，二线维迪西妥单抗治疗疗效优异且安全性良好，由于患者拒绝化疗，不能应用指南推荐的治疗方案，故按照现有证据为患者选择个体化的治疗方案，显著延长了患者的生存。王海涛教授团队多年来以指南为基础，应用个体化的治疗方案，为多例难治性胃癌患者带来了生存的希望。
天津医科大学第二医院肿瘤科主任、放疗科主任、精准医学研究中心主任
医学博士，博士生导师，主任医师
美国临床肿瘤学会（ASCO）国际会员
中国临床肿瘤学会（CSCO）理事
天津市抗癌协会常务理事
中国人体健康科技促进会肿瘤个体化精准医疗专委会主任委员
中国民族医药学会精准医学分会副会长
中国临床肿瘤学会（CSCO）前列腺癌专委会常务委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）免疫治疗、血管靶向治疗、泌尿上皮癌、肾癌专委会委员
中国抗癌协会肿瘤标志专委会肿瘤多学科诊断协作组（MDD）副组长
中国人体健康科技促进会肿瘤个体化精准医疗专委会副秘书长
中国抗癌协会肿瘤标志专委会肿瘤多学科诊断协作组（MDD）成员
国家博鳌医疗先行区疑难肿瘤精准治疗真实世界研究协作组成员
天津市抗癌协会中西医结合肿瘤治疗专业委员会委员
北京癌症防治学会免疫治疗不良事件管理专业委员会委员
天津医疗健康学会肺肿瘤MDT专委会委员
天津癌症康复与姑息治疗专业委员会
致力于晚期难治性肿瘤的精准医学靶向治疗及泌尿系统肿瘤的综合治疗
作为第一作者在TAU、ATM、《中华医学会杂志》、《中国肿瘤临床》等杂志发表论文10余篇
主持院内课题一项，参与国家自然科学基金面上项目及天津市科委项目5项，参与多项实体瘤II、III期临床研究
病例介绍
基本情况
患者男，88岁，主因“腹痛伴进食后反流2月余”入院。既往体健。
外院化验示血红蛋白（Hb）65 g/L，癌胚抗原（CEA）4.5 ng/mL，CA199 54 ng/mL，白蛋白28 g/L。
胸腹部CT示双肺间质性炎症，考虑继发感染，心腔密度减低，提示贫血，食管积液，扩展，肝胃韧带区淋巴结饱满，盆腔少量积液。
2021.2.18 胃镜：贲门溃疡性肿物（贲门癌？）；慢性胃炎。
病理：胃腺癌。MHL1、MSH2、MSH6、PMS2阳性，HER2 IHC 2+。
患者重度营养不良，进食困难，中心静脉置管血栓，反复发热、肺部感染，外院予对症治疗后状况稍好转出院。
诊疗经过
化验：Hb 88 g/L，ALT 52.9 U/L，AST 63.1 U/L，CEA 9.98 ng/mL，CA199 72.43 ng/mL，CA72-4 131.00 ng/mL。
2021.4胸部+全腹部CT：双肺间质性病变继发感染，双侧胸腔及叶间裂积液，胃壁增厚，腹膜后淋巴结增大（图1）。
心脏彩超：左心室增大，舒张功能差，射血分数（EF）58%。
HER2 FISH：阳性。
图1.基线腹部CT
诊断：胃腺癌IV期，PS 3分；淋巴结继发恶性肿瘤；间质性肺炎、支气管扩张；肺部感染；贫血；恶病质；低蛋白血症；双肺气肿；肝功能不全；上肢静脉血栓。
诊疗思考
患者高龄，合并症众多，一般状况差，拒绝化疗和有创治疗，仅同意行不良反应低的靶向/免疫治疗策略。HER2是胃癌的确切靶点，晚期胃癌一线抗HER2治疗地位明确，国内外权威指南一致推荐HER2阳性晚期胃癌一线治疗为化疗+曲妥珠单抗。JACOB研究显示帕妥珠单抗的加入可显著改善无进展生存期（PFS）和客观反应率（ORR），但未能改善总生存（OS）。由于患者不能耐受化疗，因此创新性予一线双靶治疗以尽可能提高疗效。
2021.4-2021.7 曲妥珠单抗+帕妥珠单抗×6周期
疗效评估：部分缓解（PR）（图2）
但是6周期后心脏EF 45%，较前明显下降。
图2.一线治疗前后CT
诊疗思考
心脏毒性是曲妥珠单抗较为常见的不良反应，患者用药后EF低于正常且较用药前下降超过10%，因而停用。根据中国临床肿瘤学会（CSCO）胃癌诊疗指南推荐，晚期胃癌二线治疗依旧按照HER2分层，但目前仍以单药化疗为主，尚缺乏其他可用抗HER2药物。患者无法耐受化疗，且一线接受抗HER2治疗具有良好疗效，证实HER2过表达是患者肿瘤的驱动因素。因此，选择HER2 ADC维迪西妥单抗作为患者二线治疗。
2021.8.17- 维迪西妥单抗60 mg iv Q2W
用药后患者无不适主诉，进食较前明显好转，体重回升，贫血改善，Hb最高达95 g/L。CEA、CA199、CA724等肿瘤标志物逐渐降至正常。
疗效评估：PR（图3），PFS 5个月。
图3.二线治疗前后CT
图4.诊疗过程
病例点评
依据HER2状态分层治疗可为晚期胃癌患者带来显著获益
ToGA研究[1]首次证实抗HER2治疗联合化疗可显著延长HER2阳性晚期胃癌患者生存。因此，NCCN、ESMO、CSCO等国内外权威指南一致推荐根据HER2状态进行分层治疗，曲妥珠单抗联合联合化疗成为HER2阳性患者的首选一线治疗。JACOB研究[2]显示帕妥珠单抗的加入可使中位PFS从7.0个月延长至8.5个月，然而OS没有显著改善。此例患者高龄，一般状况不佳，无法耐受一线标准治疗，为尽可能提高疾病控制，创新性使用曲妥珠单抗+帕妥珠单抗治疗。尽管肿瘤缓解，但出现治疗相关心脏不良事件（AE）。当EF低于正常且较治疗前降低超过10%时需要停止治疗。
除了曲妥珠单抗，帕妥珠单抗，拉帕替尼，T-DM1等多种抗HER2药物临床研究均为阴性结果。根据CSCO胃癌诊疗指南[3]推荐，二线治疗也需根据HER2进行分层，然而由于缺乏有效抗HER2药物，目前仍推荐紫杉醇/多西他赛/伊立替康等单药化疗为二线标准治疗。单药化疗疗效有限，毒性大，患者无法耐受。新型抗HER2 ADC药物维迪西妥单抗的出现为此类患者带来治疗转机，故选择维迪西妥单抗作为患者的二线治疗。
患者接受维迪西妥单抗二线治疗后，疗效评估示PR，肿瘤标志物降至正常，患者进食、营养、贫血等情况显著好转。且患者对治疗耐受良好，未出现治疗相关不良反应。患者从维迪西妥单抗二线治疗中取得获益。
疗效与安全性并重，维迪西妥单抗为HER2阳性患者带来安心治疗选择
维迪西妥单抗一种新型抗HER2 ADC药物，可将小分子毒素选择性导入HER2过表达肿瘤细胞，故有“魔法子弹”之称。此外，维迪西妥单抗还表现出强大的旁观者效应，进一步增强了抗肿瘤活性。
C008研究中，127例≥2线标准治疗失败的HER2阳性（IHC 3+/2+）晚期胃癌患者接受维迪西妥单抗治疗，结果显示ORR 24.8%，疾病控制率（DCR）42.4%，中位PFS 4.1个月，中位OS 7.9个月。且方案安全性良好，主要AE为中性粒细胞减少，虚弱，脱发，白细胞减少，淋巴细胞减少等，没有间质性肺炎、心脏毒性等严重AE发生，药物相关≥3级治疗出现不良事件（TEAE）发生率为32%，无治疗相关死亡。可见，和目前标准二线化疗相比，维迪西妥单抗显示出明显的疗效和安全性优势。2021年6月，维迪西妥单抗已经获批HER2过表达（IHC 2+/3+）晚期胃癌治疗适应证，并获得CSCO指南权威推荐。
当前病例显示维迪西妥单抗二线治疗为一般状况不佳、合并症众多的高龄HER2阳性胃癌患者带来良好疗效和症状缓解，且不良反应轻微，耐受性良好。高效低毒的精准疗法为此类面临治疗绝境的患者带来生存奇迹。
开疆拓土，维迪西妥单抗有望惠及更多HER2表达IHC++/+++胃癌患者
维迪西妥单抗已经成为HER2 IHC 2+/3+且既往接受过≥2个系统化疗的局部晚期或转移性胃癌患者的标准治疗，且患者无需加做FISH检测，进一步降低了患者经济负担。KEYNOTE-811、PANTHERA等研究初步显示出抗HER2药物、免疫治疗和化疗的联合可为HER2阳性患者带来更为显著的获益，维迪西妥单抗联合免疫治疗已经在尿路上皮癌等肿瘤中显示出初步优异疗效，因此，二者的联合也必将惠及更多胃癌患者。期待维迪西妥单抗继续拓展战线，持续优化方案，不断推向前线，为HER2表达IHC++/+++胃癌患者带来更广泛的治疗选择。2022年1月，维迪西妥单抗进入了国家医保目录，期待未来能够惠及更多肿瘤患者。
[1]Bang YJ, et al. Trastuzumab in combination with chemotherapy versus chemotherapy alone for treatment of HER2-positive advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer (ToGA): a phase 3, open-label, randomised controlled trial. Lancet. 2010;376(9742):687-97.
[2]Tabernero J, et al. Pertuzumab plus trastuzumab and chemotherapy for HER2-positive metastatic gastric or gastro-oesophageal junction cancer (JACOB): final analysis of a double-blind, randomised, placebo-controlled phase 3 study. Lancet Oncol. 2018;19(10):1372-1384.
[3]2021年CSCO胃癌临床诊疗指南.
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