复合型小细胞肺癌 (combined small cell lung cancer,C-SCLC) 作为一种小细胞肺癌(SCLC)与任何非小细胞肺癌(NSCLC)成分混合的特殊病理类型，目前缺乏关于预后和风险分层的预测模型。本研究旨在利用SEER数据库，详细探讨CSCLC患者的临床病理特征和预后，并构建CSCLC患者OS的列线图，相关结果发表在最新Transl Lung Cancer Res杂志。
背景
复合型小细胞肺癌 (combined small cell lung cancer,C-SCLC) 是指小细胞肺癌(SCLC)与任何非小细胞肺癌(NSCLC)成分混合，其中NSCLC成分可以为鳞状细胞癌、腺癌、大细胞神经内分泌肿瘤、梭形细胞癌、巨细胞癌等，混合成分可以是一种或多种。纯SCLC (pure small cell lung cancer,P-SCLC)，即不混合有NSCLC成分的SCLC。
就CSCLC患者总生存期(OS)而言，目前仍然缺乏关于预后和风险分层的预测模型。个体水平上的临床预后精准预测对于治疗指导至关重要。研究者认为列线图可以提供可靠的数值预测，并且能够根据患者和疾病特征个性化预测特定风险。本研究旨在利用SEER数据库，探讨CSCLC、NSCLC和纯SCLC患者的预后，并建立评估CSCLC患者OS的列线图。
方法
识别2004年和2015年期间SEER数据库中诊断为NSCLC、CSCLC和纯SCLC的患者，采用Kaplan Meier曲线和Cox风险比例模型进行生存分析。所有CSCLC患者按7：3随机分为训练组和验证组。通过整合CSCLC OS的独立预测因子，建立列线图。
结果
患者一般特征
患者的筛选流程图如图1所示。共计326695例肺癌患者被纳入到分析中，分别有871例；280391例；45433例CSCLC；NSCLC；纯SCLC患者。CSCLC组和NSCLC组中男性患者多于女性，差异有统计学意义，而纯SCLC患者组男女性别并无显著差异。与CSCLC和NSCLC患者相比，纯SCLC组患者的T、N和M分期更晚。
图1 入组患者筛选流程
与CSCLC和NSCLC组患者相比，纯SCLC组患者中接受手术治疗的比例更低。相比于NSCLC患者，CSCLC和纯SCLC患者接受放疗较多。纯SCLC、CSCLC、NSCLC患者接受化疗的比例分别为71.9%、64.9%和45.7%。
在整个PSM分析中，上述患者按年龄、性别、种族、原发部位、TNM分期和治疗匹配为1：4。在1：4匹配的CSCLC (n=871) 和NSCLC (n=3484)，以及1：4匹配的CSCLC (n=871)和纯SCLC (n=3366) 中，所有协变量均保持良好平衡。
CSCLC和NSCLC患者生存分析
在PSM分析前，CSCLC患者的中位OS为10个月，中位肺癌特异性生存期（LCSS）为11个月，而NSCLC患者的中位OS和LCSS分别为12个月和14个月(P<0.001；图2A，2B)。
在PSM后，CSCLC患者的中位OS为10个月，仍低于NSCLC患者12个月的中位OS (P<0.001；图2C)。在两组的LCSS中也观察到相同的趋势，CSCLC和NSCLC患者的中位LCSS分别为11个月和14个月(P<0.001；图2D)。在匹配的CSCLC和NSCLC患者的Cox风险比例模型中，NSCLC患者OS更优，OS的风险比(HR)为0.77（95%CI：0.71–0.83；P<0.001），LCSS为0.73(95%CI：0.67–0.79；P<0.001)。
图2 未匹配和匹配队列中CSCLC、NSCLC和纯SCLC患者的Kaplan Meier曲线
CSCLC和纯SCLC患者生存分析
在PSM前，CSCLC患者的中位OS和LCSS均长于纯SCLC患者 (OS：10 vs. 7个月；P<0.001；LCSS：11 vs. 8个月；P<0.001；图2A，2B)。然而，在匹配的CSCLC和纯SCLC患者中，OS (10 vs. 9个月；P=0.17；图2E)和LCSS (11 vs. 10个月；P=0.66；图2F) 并无显著差异。在Cox回归分析中，纯SCLC并不提示OS（危险比HR= 1.06；95%CI：0.97–1.14；P=0.185）和LCSS（HR= 1.02；95%CI：0.94–1.11；P=0.669）更差。
CSCLC患者OS的独立预后因素分析
共有871例CSCLC患者以7：3的比例被随机分配到训练集(n= 602)和验证集(n= 269)。训练集中年轻 (年龄≤60岁：28.9%vs.20.4%)和T4期患者(T4：43.5% vs.36.4%) 更多，除此之外，训练集和验证集患者数据并无显著差异。
对训练数据集进行单因素和多因素Cox回归分析结果显示，年龄、性别、原发部位、TNM分期、手术、化疗均与OS显著相关。上述因素被纳入到多因素分析，结果显示，尽管原发部位在单因素分析中具有显著性，但在多因素分析中并无显著差异。最终的列线图中包括了7个独立的预后因素：年龄、性别、T分期、N分期、M分期、手术和化疗。诊断时年龄大于70岁 (HR=1.59；95%CI：1.27–1.99；P<0.001）、N3分期 (HR=1.95；95%CI 1.42–2.67；P<0.001）和M1分期（HR=1.82；95%CI 1.49–2.23；P<0.001) 对OS的负性影响最大。手术(HR= 0.46,95%CI：0.36–0.58；P<0.001)和化疗(HR= 0.41,95%CI：0.33–0.50；P<0.001)与良好的OS结果相关。
列线图
本研究构建了包含7个预测因子的列线图来预测CSCLC患者的6个月、1年和3年的生存率（图3）。
图3 列线图模型构建
列线图的校准和验证
在验证队列中，由C-Index测量的预测准确率为0.76，上述结果与训练集一致。在训练集和验证集中都观察到列线图的良好校准，在三个不同时间点的预测和观察到的生存比例之间有良好的相关性（图4）。与TNM分期相比，列线图在6个月、1年和3年时的AUC均有所改善（6个月：84.6% vs. 71.6%；1年：82.1% vs. 74.1%；3年：81.1% vs. 78.7%）。
图4 训练集和验证集中6个月(A、D)、1年(B、E)、和3年(C、F)预测OS的列线图校准曲线
风险分层系统
根据列线图计算的总分，本研究将所有患者分为三个风险组，由X-tile软件确定最佳截止值：低风险（≤268）、中风险（268-340）和高风险（>340）。三个风险组的中位OS分别为16、6和1个月，3年OS率分别为27.8%、7%和0.7%(P<0.001)。
结论
CSCLC患者的预后明显差于NSCLC患者，但在匹配的队列中，与纯SCLC患者相比，二者预后相当。此外，本研究还开发并验证了一种预测CSCLC患者6个月、1年和3年OS的列线图。
排版编辑：肿瘤资讯-Shire
Yang L, Zhou Y, Wang G, et al. Clinical features and prognostic factors of combined small cell lung cancer: development and validation of a nomogram based on the SEER database. Transl Lung Cancer Res. 2021 Nov;10(11):4250-4265. doi: 10.21037/tlcr-21-804.
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