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【NEJM】一线relatelimab联合纳武利尤单抗使晚期黑色素瘤PFS翻倍

2022年01月30日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

黑色素瘤是由黑色素细胞恶化形成的高度恶性肿瘤，近年来靶向治疗和免疫治疗的应用让很多中晚期黑色素瘤患者的预后得到了很大改善。The New England Journal of Medicine发表了一项名为RELATIVITY-047的2～3期随机研究，该研究在既往未经治疗的转移性或不可切除黑色素瘤患者中比较了LAG-3抑制剂relatlimab联合PD-1抑制剂纳武利尤单抗与单纯纳武利尤单抗的疗效和安全性。结果显示，与单纯纳武利尤单抗相比，relatlimab-纳武利尤单抗一线治疗较晚期黑色素瘤的无进展生存期（PFS）获益更大。

研究设计

RELATIVITY-047为一项2～3期、全球性、双盲、随机研究，北美洲、中美洲、南美洲、欧洲、澳大利亚和新西兰的111个研究中心参与。

主要入组标准：年龄≥12岁；组织学确诊为不可切除Ⅲ期或Ⅳ期黑色素瘤；既往未经治疗；根据 RECIST v1.1有可测量病灶；肿瘤组织内有可评价的LAG-3和PD-L1表达。

关键排除标准：葡萄膜黑色素瘤；活动性且未经治疗的脑或软脑膜转移灶。

治疗方案：按1∶1的比例将患者随机分组，两组分别接受160 mg relatimab联合480 mg纳武利尤单抗治疗或480 mg纳武利尤单抗治疗。两组均治疗至出现疾病进展、不可接受的不良反应或患者撤回知情同意。

主要研究终点：根据RECIST v1.1，通过盲法独立集中审核方式判定的无进展生存期（PFS）。

relatelimab-纳武利尤单抗组较纳武利尤单抗单药显著延长PFS

从2018年5月至2020年12月，共计714例患者被随机分配接受relatlimab-纳武利尤单抗治疗（355例患者）或纳武利尤单抗（359例患者）治疗。两组的患者基线特征平衡良好。两组中共计60例患者（8.4%）既往接受过辅助或新辅助治疗，其中应用干扰素的最多（45例患者[6.3%]），其次是CTLA-4抑制剂（7例患者[1.0%]）和PD-1抑制剂（5例患者[0.7%]）。

数据截止到2021年3月9日，中位随访时间为13.2个月。Relatelimab-纳武利尤单抗组的中位PFS为10.1个月（95% CI：6.4～15.7），而纳武利尤单抗组为4.6个月（95% CI，3.4～5.6）（HR=0.75；95% CI：0.62～0.92；P=0.006）。Relatilimab+纳武利尤单抗组的12个月PFS率为47.7%（95% CI：41.8～53.2），纳武利尤单抗组为36.0%（95% CI：30.5～41.6）。

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图1. PFS结果

在各关键亚组中，relatelimab-纳武利尤单抗组的中位PFS也超过纳武利尤单抗组。无论患者的BRAF突变状态如何，本试验均观察到relatelimab-纳武利尤单抗治疗的获益。与此类似，无论关键预后指标如何（如肿瘤AJCC分期、LDH水平和肿瘤负荷），relatelimab-纳武利尤单抗组的PFS均较长。

在PD-L1≥1%的患者中，relatelimab-纳武利尤单抗组和纳武利尤单抗组的中位PFS相似，分别为15.7个月和14.7个月（HR：0.95 ；95% CI：0.68～1.33）；在PD-L1＜1%的患者中，relatelimab-纳武利尤单抗组的中位PFS为6.4个月（95% CI：4.6～11.8），而纳武利尤单抗组为2.9个月（95% CI：2.8～4.5）（HR：0.66；95% CI：0.51～0.84）。

无论LAG-3表达情况如何，relatelimab-纳武利尤单抗的PFS获益均超过纳武利尤单抗。在LAG-3≥1%的患者中，relatelimab-纳武利尤单抗组和纳武利尤单抗组的中位PFS分别为12.58个月和4.76个月（HR：0.75 ；95% CI：0.59～0.95）；在LAG-3＜1%的患者中，两组中位PFS分别为4.83个月和2.79个月（HR：0.78 ；95% CI：0.54～1.15）。

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图2. 不同LAG-3表达水平的PFS

联合治疗组不良事件发生率略高

relatelimab-纳武利尤单抗组18.9%的患者和纳武利尤单抗组9.7%的患者发生了3～4级治疗相关不良事件（AE）。relatelimab-纳武利尤单抗组中最常见的3～4级治疗相关AE包括脂肪酶升高（1.7%）、丙氨酸转氨酶升高（1.4%）和天冬氨酸转氨酶（1.4%）水平升高和疲劳（1.1%）。relatelimab-纳武利尤单抗组中14.6%的患者发生了导致停药的治疗相关AE（任何级别），而纳武利尤单抗组中为6.7%。研究者认为relatelimab-纳武利尤单抗组3例死亡（0.8%）与治疗相关（噬血细胞性淋巴组织细胞增多症、急性肺水肿和肺炎），纳武利尤单抗组2例死亡（0.6%）与治疗相关（1例败血症和心肌炎，1例肺炎）。

结论

CheckMate 067研究证实，CTLA-4抑制剂联合PD-1抑制剂的双重检查点抑制疗法优于CTLA-4抑制剂单药治疗，该疗法已经获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准并被广泛应用于转移性黑色素瘤的一线治疗。本研究表明，LAG-3抑制剂和PD-1抑制剂双重检查点抑制一线治疗晚期黑色素瘤较PD-1抑制剂单药治疗显著延长中位PFS。这些研究结果提示，在黑色素瘤一线治疗中，双重检查点抑制疗法优于PD-1抑制剂单药治疗。

安全性方面，虽然relatelimab-纳武利尤单抗组的3～4级治疗相关AE发生率高于纳武利尤单抗组，但未发现与relatelimab-纳武利尤单抗相关的新的安全信号。

该研究确定LAG-3是PD-1、CTLA-4之外，通过抑制可带来生存获益的第三个免疫检查点通路，进一步证明在既往未经治疗的转移性或不可切除黑色素瘤患者中，双重检查点抑制疗法的获益超过单药治疗，有可能成为新的免疫检查点抑制剂联合治疗方案。

参考文献

Tawbi HA, Schadendorf D, Lipson EJ, et al. Relatlimab and Nivolumab versus Nivolumab in Untreated Advanced Melanoma. N Engl J Med. 2022 Jan 6;386(1):24-34. doi: 10.1056/NEJMoa2109970. PMID: 34986285.

责任编辑：肿瘤资讯-Shire
排版编辑：肿瘤资讯-Shire

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