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治疗前全血EB病毒DNA载量和EBER状态在淋巴瘤中的差异分析和预后价值评估:基于淮海淋巴瘤工作组的一项多中心回顾性研究

2022年01月19日

作者：沈子园、胡灵灵、桑威
单位：徐州医科大学附属医院血液科淋巴瘤中心

来源：Int J Cancer. 2022 Jan 15;150(2):327-334. doi: 10.1002/ijc.33802. Epub 2021 Sep 24. PMID: 34520566

EB病毒（EBV）于1964年从伯基特淋巴瘤中发现，后来被证实与鼻咽癌等实体瘤以及各种淋巴瘤有关。原位杂交检测ebstein - barr编码区（EBER）被认为是诊断EBV感染的金标准。血浆EBV DNA载量升高在淋巴瘤中很常见，然而，目前还不清楚在不同亚型的淋巴瘤中EBER状态和EB病毒载量的差异及其对各型淋巴瘤预后的价值。

桑威

医学博士，副教授，副主任医师，硕士生导师

徐医附院细胞研究和转化医学中心副主任
徐医附院血液科科副主任,淋巴瘤病区主任
中华医学会血液学分会淋巴细胞疾病学组委员
中国抗癌协会淋巴瘤专委会委员
中国EBV相关疾病工作组秘书长
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会青年委员
中国抗癌协会血液肿瘤委员会慢淋工作组委员
中国抗癌协会第一届T细胞淋巴瘤工作组委员
中国老年医学会血液学分会淋巴瘤学组委员
江苏省淋巴瘤联盟副主席
江苏省医学会血液学分会淋巴瘤/骨髓瘤学组委员
江苏省“六大人才高峰”培养对象
江苏省“科教强卫工程”青年医学人才

沈子园

徐州医科大学流行病与卫生统计学2019级硕士研究生

胡灵灵

徐州医科大学附属医院血液内科2020级硕士研究生

研究目的

在这项多中心回顾性研究中，我们收集了治疗前全血EBV DNA （pre-EBV DNA）和EBER状态的数据，并评估了它们在淋巴瘤中的差异性及预后价值。

研究方法

患者纳入：回顾性检索2014年12月至2020年8月淮海淋巴瘤工作组（HHLWG） 6个医疗中心的454例患者。EBV DNA和EBER检测：用EBV-PCR荧光定量诊断试剂盒提取DNA。值< 500 copies/mL的受试者被评分为EBV -DBA阴性。采用EBER PNA Probe，以50% EBV阳性细胞为边界值为EBER阳性。采用Mann-Whitney U检验、Kruskal-Wallis检验和Bonferroni校正方法探讨EBV DNA和EBER状态在淋巴瘤中的差异表达；采用ROC曲线和MaxStat分析确定EBV DNA负荷的最佳截断点；单因素、多因素分析采用Cox比例风险模型。

研究结果

临床特征

中位随访时间为28.6个月（95% CI（26.729-30.471））。年龄中位数为56岁（范围:3-90岁），其中年龄在60岁以下的男性250例（55.1%）。随访结束时，共有130（28.6%）例患者死亡。

EBV DNA与EBER在淋巴瘤中的差异分析

所有患者中，EBV DNA阳性196例（43%），其中NKTL患者57例（80%），PTCL 31例（66%），HL 15例（52%），FL 20例（45%），DLBCL 73例（28%）。在229例可评估的EBER状态患者中，39%是阳性。71例NKTL患者EBER均为阳性，12例FL患者均为阴性。DLBCL患者5例（5.3%），HL 患者9例（40.9%），PTCL患者4例（13.0%）。χ2检验表明，EBV DNA的阳性率（χ2= 75.761, P < 0.001）和EBER（χ2 = 21.164, P < 0.001）在不同的淋巴瘤亚型中有差异。

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由表1可见，DLBCL、NKTL、PTCL、FL、HL的EBV DNA拷贝数中位数分别为540 copies/ml、6610 copies/ml、1830 copies/ml、458 copies/ml、568 copies/ml，其中NKTL的EBV DNA拷贝数中位数高于FL（P = 0.023）和DLBCL（P < 0.001）。Kruskal-Wallis检验显示FL、PTCL、DLBCL、NKTL组间差异有统计学意义。图片3.png

图1. EBV DNA拷贝在不同淋巴瘤中的分布* p < 0.05， ** p < 0.005， *** p < 0.0001

不同EBV DNA截断值淋巴瘤患者的Kaplan-Meier曲线生存分析

MaxStat提示PTCL、HL和DLBCL的最佳EBV DNA截断值分别为831copies/mL、14100copies/mL和30800copies/mL。ROC分析显示，FL和NKTL的最佳截断值分别为3990copies/mL和13100copies/mL。EBV DNA在DLBCL、NKTL、HL和PTCL患者中组间生存存在差异（P < 0.05，图2）。图片4.png

图2 不同截断值淋巴瘤亚型患者的Kaplan-Meier生存曲线

单因素和多因素分析

单因素分析结果显示，B症状、ECOG评分、Alb、PLT、β2-MG显著影响FL的OS（P < 0.05）。将上述变量纳入多因素分析结果显示，EBV DNA载量对NKTL（HR = 3.732, 95% CI（1.687-8.257））和DLBCL（HR = 3.438, 95% CI（1.554-7.607））的预后有影响。

治疗前全血EBV DNA拷贝数水平和EBER状态对淋巴瘤预后价值的比较

DLBCL、NKTL、PTCL、FL、HL的3年OS分别为69.8%、60.8%、53.9%、86.1%和69.1%。Kaplan-Meier分析显示EBV DNA对OS预后有显著影响（P < 0.0001，图2B）。EBER对HL、PTCL、DLBCL患者的预后无显著影响（图3A、B、C, P > 0.05）。进一步评估合并EBER状态和EBV DNA的患者，结果显示，HL的EBER和EBV DNA双阳性的患者生存期最差（P = 0.0059；图4D）。

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图3.（A）不同淋巴瘤亚型患者Kaplan-Meier生存曲线；（B）EBV-DNA阳性和阴性患者Kaplan-Meier生存曲线。图片6.png

图4. PTCL、DLBCL和HL患者Kaplan-Meier生存曲线

结论

本研究数据表明治疗前全血EBV DNA与EBER状态在不同淋巴瘤亚型中具有差异性，全血EBV DNA可预测淋巴瘤患者的预后。此外，EBV DNA和EBER双阳性的HL患者生存率较低。评价EBV在淋巴瘤中的不同表达状态对于提示患者的免疫状态具有重要价值，并可能为个体化治疗提供潜在参考，本研究结果为未来EBV相关淋巴瘤患者的治疗提供了新的诊疗思路。

责任编辑：肿瘤资讯-
排版编辑：肿瘤资讯-Gao

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浙江中医药大学附属第二医院(浙江省新华医院) | 血液肿瘤科

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