近日，美国癌症研究协会（AACR）期刊《临床癌症研究》（Clinical Cancer Research）杂志刊发了RELAY III期临床试验的亚组分析结果。结果显示，与单用厄洛替尼相比，雷莫芦单抗-厄洛替尼联合治疗转移性非小细胞肺癌（NSCLC）能大幅提高患者的一年无进展生存（PFS）率，且对携带表皮生长因子受体（EGFR）ex19del与ex21L858R突变患者疗效相近。【肿瘤资讯】紧追学术前沿，带您深入了解这项研究。
研究背景
NSCLC约占所有肺癌的85%，绝大多数患者临床确诊时已处于复发或转移性的晚期阶段。NSCLC是在分子水平上高度异质性的疾病，约40%～60%的东亚患者及10%～20%的白种人患者携带EGFR驱动基因突变。其中，近90%的EGFR突变涉及外显子19的缺失（ex19del，50%）或外显子21中Leu858被替换为Arg的替换突变（ex21L858R，40%）。在亚洲国家，尤其是日本，ex21L858R突变更为普遍。既往研究显示，与ex19del患者相比，ex21L858R患者的预后更差，且从作为一线标准疗法的EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）单药治疗获得的治疗收益更低，该结论对于第一、第二或第三代EGFR-TKI（包括厄洛替尼）都适用。
多项研究证实，血管生成抑制剂与EGFR-TKI联用治疗晚期NSCLC，能显著改善患者预后。但EGFR/VEGF（血管内皮生长因子）双信号通路抑制治疗NSCLC，疗效是否受EGFR突变亚型影响尚不明确。雷莫芦单抗是一种人类IgG1单克隆抗体，它能选择性阻滞VEGFR2，从而阻断NSCLC中由VEGFA、VEGFC和VEGFD介导的信号通路。RELAY临床试验探究了雷莫芦单抗-厄洛替尼联合治疗转移性NSCLC患者的疗效，本研究为RELAY 3期临床试验的亚组分析结果。
研究方法
这项双盲、安慰剂对照、随机的III期临床试验在13个国家或地区（韩国、中国香港、中国台湾、日本、加拿大、法国、德国、意大利、罗马尼亚、西班牙、土耳其、美国和英国）的100间医院、诊所或医疗中心进行。入组条件：≥18岁（在日本及台湾为≥20岁）；IV期的NSCLC（按AJCC肺癌分期标准）；携带ex19del或ex21L858R突变；ECOG基线评分为0/1分；具有可测量病灶（按RECIST肿瘤评价标准）；预期寿命≥3个月。
在2016年1月28日至2018年2月1日间，入组的患者根据性别、地区、EGFR突变亚型和本地EGFR基因检测方法分层随机抽样，1：1分成实验组（雷莫芦单抗+厄洛替尼，RAM+ERL）和对照组（安慰剂+厄洛替尼，PBO+ERL）。患者每日口服厄洛替尼150mg，每2周静脉注射1次雷莫芦单抗（10mg/kg）或安慰剂，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。
研究的主要终点为PFS，次要终点包括安全性和耐受性、总体缓解率（ORR）、缓解持续时间（DOR）及中期总生存期（iOS）。探索性终点包括PFS2、对疾病进展模式的post hoc分析、疾病缓解的时间（TTR）、进行化疗的时间（TTCT）及下一代基因测序（NGS）生物标志物分析。
研究结果
患者基础数据分析
入组的449例患者中，2例患者的后续检测结果显示不携带目标基因突变；余下的447例患者中，243例（54%）患者携带ex19del突变，204例（46%）患者携带ex21L858R突变。截止至2019年1月23日，共63例（59%RAM+ERL，41%PBO+ERL）ex19del患者和44例（61%RAM+ERL，39%PBO+ERL）ex21L858R患者仍在继续接受实验疗法。
队列中绝大多数患者为从不吸烟、ECOG评分为0分的女性，且组间中位年龄相近。在亚裔（83% vs 72%）及女性（67% vs 60%）患者中，ex21L858R突变比ex19del突变更为常见。相比ex19del患者，ex21L858R患者中肿瘤骨转移的发生率更高（26% vs 34%）。其余患者基础数据特征无明显的组间差异。
疗效分析
本队列中，患者的中位随访期为20.7个月。分析结果显示，相比于对照组（PBO+ERL），实验组（RAM+ERL）患者的中位PFS有明显提高，且在不同EGFR突变亚型中治疗获益相近（Δ中位PFS：7.1个月[ex19del] vs 8.2个月[ex21L858R]）。ex19del患者的一年PFS率为74%（实验组，95%CI 64.1～80.8）和54%（对照组, 95%CI 43.9～62.2），ex21L858R患者的一年PFS率为70%（实验组，95%CI 58.9～77.9）和47%（对照组，95%CI 37.0～57.1）。ex21L858R患者的ORR低于ex19del患者（70% vs 81%）。
图1 ex19del患者与ex21L858R患者的PFS（A）与DOR（B）对比
对于不同EGFR突变亚型，雷莫芦单抗的联合都使得患者DOR增长。对实验组患者的DOR分析显示，相比于ex21L858R亚组，ex19del亚组的中位DOR更长（18.2个月[95%CI 13.8～20.9] vs 16.2个月[95%CI 12.5～20.1]）。由于删失率高达69%，患者PFS2数据的可靠程度有限。分析结果显示，对于ex21L858R患者，实验组的PFS2显著高于对照组（HR=0.600,95%CI 0.371～0.969）；而对于ex19del患者，实验组与对照组的PFS2无明显差距（HR=0.926，95%CI 0.577～1.485）。TTCT的分析结果与PFS2相似，对于ex21L858R亚组，实验组的TTCT显著长于对照组（HR=0.554,95%CI 0.352～0.872）；而对于ex19del亚组，实验组与对照组的TTCT无明显差距（HR=1.034，95%CI 0.682～1.567）。
图2 ex19del患者与ex21L858R患者的PFS2（A）与TTCT（B）对比
安全性分析
总体而言，不同EGFR突变亚组间出现的不良事件（AE）无具临床意义的差异，但ex21L858R亚组中比 ex19del 亚组中高血压的发生率更高（50例[52%] vs 50例[41%]）。不同EGFR突变亚组中，3级或更严重的治疗期间不良事件（TEAE）及严重不良事件（SAE）的发生率相似，由AE和SAE导致的试验中止率也相近（AE：实验组13% vs 13%，对照组8% vs 14%[ex19del vs ex21L858R]；SAE：实验组3% vs 6%，对照组4% vs 4%[ex19del vs ex21L858R]）。试验过程中出现了2例由AE导致的死亡事件（1例为血胸[与治疗相关]，1例为流行性脑炎[与治疗无关]），都发生在接受雷莫芦单抗-厄洛替尼联合治疗的ex21L858R亚组中。
NGS生物标志物分析
队列中患者入组时的NGS检测数据显示，在携带ex19del与ex21L858R突变的NSCLC患者中，普遍存在其他体细胞基因突变，其中最常见的为TP53突变及其余EGFR突变亚型。在TP53突变型患者中，ex19del与ex21L858R亚组中实验组患者的PFS都显著长于对照组；而在TP53野生型患者中，ex21L858R亚组中雷莫芦单抗的联合对PFS的提升效果更为显著。
而治疗中止后30天的NGS检测数据显示，在ex19del与ex21L858R亚组中，最常见的治疗期间基因突变都是EGFR T790M，且在2个EGFR突变亚组的实验组/对照组中所占比例相近。在ex21L858R亚组中，实验组与对照组患者都在接受≥4个疗程治疗后出现T790M突变。而在ex19del亚组中，实验组患者的T790M的突变出现得更迟（≥12个疗程 vs ≥4个疗程）。
图3 入组时（A）与终止治疗后30天（B）的体基因突变NGS分析
讨论与总结
EGFR-TKI单药治疗ex19del与ex21L858R突变亚型的NSCLC患者间的疗效差异，背后的机制可能是不同EGFR突变对TKI抑制作用的影响。有动力学分析证实，相比于ex21L858R突变亚型，ex19del突变亚型的EGFR对厄洛替尼的抑制作用更敏感。而对EGFR-TKI与血管生成抑制剂联合治疗的Meta分析显示，血管生成抑制剂的联合可以改变这一疗效差异。其生物机制尚不明确，一个可能的假设是血管生成抑制剂使得肿瘤内血管的血流量正常化，从而使得肿瘤内的TKI维持在较高的药物浓度，吸收率也得到提高。
该研究存在一定局限性。虽然ex19del与ex21L858R是预先划定的分组条件，但RELAY研究不是为EGFR突变亚组分析而设计。其中，探索性生物标志物分析所涉及的患者数目有限。且所有NGS分析都只使用了血浆样本，这导致许多产生耐药性的可能机制（如组织学改变和基因拷贝数变化）无法被观察到。
既往研究显示，与携带ex19del的NSCLC患者相比，携带ex21L858R突变的患者的预后更差，且使用EGFR-TKI单药治疗的获益更低。而RELAY研究证实，雷莫芦单抗的联合可以显著改善ex19del和ex21L858R NSCLC患者的预后，且对两种EGFR突变亚型疗效相近。考虑到ex21L858R患者的不良预后，此类患者在临床上对雷莫芦单抗-厄洛替尼联合治疗的需求或许会更高。
Nakagawa K, Nadal E, Garon EB, Nishio M, Seto T, Yamamoto N, Park K, Shih JY, Paz-Ares L, Frimodt-Moller B, Zimmermann AH, Wijayawardana S, Visseren-Grul C, Reck M; RELAY study investigators. RELAY Subgroup Analyses by EGFR Ex19del and Ex21L858R Mutations for Ramucirumab Plus Erlotinib in Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer. Clin Cancer Res. 2021 Jul 22. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-21-0273. Epub ahead of print. PMID: 34301751.
Nakagawa K, Garon EB, Seto T, Nishio M, Ponce Aix S, Paz-Ares L, Chiu CH, Park K, Novello S, Nadal E, Imamura F, Yoh K, Shih JY, Au KH, Moro-Sibilot D, Enatsu S, Zimmermann A, Frimodt-Moller B, Visseren-Grul C, Reck M; RELAY Study Investigators. Ramucirumab plus erlotinib in patients with untreated, EGFR-mutated, advanced non-small-cell lung cancer (RELAY): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2019 Dec;20(12):1655-1669. doi: 10.1016/S1470-2045(19)30634-5. Epub 2019 Oct 4. PMID: 31591063.
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