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【JCO】PD-L1低表达胃/食管腺癌患者能否从一线免疫检查点抑制剂治疗中获益？

2021年12月23日

编译：月下荷花

来源：肿瘤资讯

晚期胃/食管腺癌的免疫检查点抑制剂治疗已经步入临床实践，同所有免疫治疗实体瘤所面临的问题一样，即如何筛选可从中真正获益的患者。PD-L1表达在选择适合免疫检查点抑制剂治疗的胃食管腺癌患者中究竟发挥着怎样的作用？这一问题值得探讨。近期，发表于《临床肿瘤学杂志》（JCO）的一项研究表明，低PD-L1表达可能是含免疫检查点抑制剂方案治疗胃/食管腺癌的阴性预测标志物，这类患者不能从一线免疫检查点抑制剂治疗中获益。

研究背景

胃/食管癌是全球癌症相关并发症和死亡率的重要原因。CheckMate-649和KEYNOTE-590标志性研究显示，免疫检查点抑制剂（ICIs）联合化疗一线治疗晚期胃癌、胃食管结合部癌或食管腺癌（GEAC）具有显著生存获益。基于 CheckMate-649和KEYNOTE-590结果，美国食品药品监督管理局（FDA）已批准纳武利尤单抗一线治疗所有胃/食管腺癌，帕博利珠单抗治疗食管和胃食管结合部癌；近期，FDA批准了帕博利珠单抗联合化疗和曲妥珠单抗治疗HER2阳性胃癌。这些研究均采用PD-L1作为预测标志物，PD-L1表达判定采用了免疫组化方法评估的联合阳性评分（CPS）。

然而FDA批准中并未限定GEAC的PD-L1状态；且虽然纳武利尤单抗联合化疗与单独化疗相比，PD-L1高表达患者的疗效更为明显，但其在PD-L1低表达患者中的疗效尚不明确。目前这些研究提供的数据主要涉及所有随机人群和PD-L1阳性人群（CPS≥1或CPS≥5或10），但通常用于揭示亚组获益（或缺乏获益）情况的森林图并未明确几个临床相关PD-L1亚组的获益情况，因此尚不清楚所有随机人群的生存获益是否主要源自PD-L1 CPS阳性患者的获益。这项研究尝试通过已报道的Kaplan-Meier（KM）图重建个体患者生存数据，从而明确PD-L1低表达肿瘤的治疗结果。

研究方法

这项研究旨在重建ICIs联合化疗对比化疗一线治疗GEAC的Ⅲ期研究中未曾报道的PD-L1 CPS亚组的KM图。采用图形重建算法，根据已报告的总人群和各亚组人群的总生存和无进展生存（OS和PFS）的KM图，预估时间-事件结果。利用重建的时间-事件结果，采用KMSubtraction对已报道的各亚组患者进行双向匹配。排除匹配患者，检索未报道亚组的KM图和生存分析。

研究结果

研究包括了CheckMate-649、KEYNOTE-062和KEYNOTE-590研究。根据原稿中未报道的数据确定了两个PD-L1亚组：CheckMate-649中的PD-L1 CPS 1～4和KEYNOTE-062中的PD-L1 CPS 1～9。与化疗相比，CheckMate-649研究中PD-L1 CPS 1～4亚组患者（OS：风险比[HR]=0.950，95%CI，0.747～1.209，P=0.678，PFS：HR=0.958，95%CI，0.743～1.236，P=0.743）和KEYNOTE-062研究中PD-L1 CPS 1～9亚组患者采用ICI联合化疗治疗的OS和PFS并无显著优势；在KEYNOTE-062 研究中的PD-L1 CPS 1～9亚组，帕博利珠单抗治疗患者的肿瘤进展风险增加（HR=2.092，95%CI，1.661～2.635，P＜0.001）（图1和图2）。

图1.png

图1. KMSubtraction的OS结果：（A）CheckMate-649 PD-L1 CPS 1～4；（B）KEYNOTE-062 PD-L1 CPS 1～9.

图2.png

图2. KMSubtraction的PFS结果：（A）CheckMate-649 PD-L1 CPS 1～4；（B）KEYNOTE-062 PD-L1 CPS 1～9.

讨论

化疗（或靶向治疗）联合免疫检查点抑制已成为颇具前景的肿瘤治疗策略。为进一步优化治疗方案，已反复研究PD-L1表达预测PD-1抑制剂疗效的能力。然而，由于抗体与免疫微环境间的动态相互作用以及不同肿瘤免疫环境的可变性，现有关于PD-L1表达预测作用的证据并不一致。众所周知，胃/食管癌是一种高度异质性疾病，肿瘤内和肿瘤间均具有异质性，这进一步阻碍了精准肿瘤学的发展。确定以机制为基础的GEAC全身治疗阳性和阴性预测标志物仍然是临床未满足的需求。

既往，尤其是在化疗时代，只要标志性研究表明所有随机人群有获益，监管部门即可在没有生物标志物选择患者的情况下批准药物上市。然而在快速出现多种治疗策略的时代，人们越来越关注联合治疗的药物经济学影响，这就需要对研究进行更深入地分析，以筛选真正获益于治疗的优势群体。这项研究中采用的新型KMSubtraction方法能够揭示研究中未报告的亚组KM图和临床获益。总体证据表明，PD-L1低表达或PD-L1阴性亚组中，与单纯化疗相比，ICIs联合化疗可能不会带来更多总体或PFS获益。同时还提示，该亚组患者仅使用ICI治疗时的PFS可能差于化疗。总之，这些数据表明PD-L1可能是含ICI方案治疗GEAC的阴性生物标志物。

这些发现可能有助于更准确的利用PD-L1表达评分进行预测。首先，PD-L1作为通过二分法评分（阳性和阴性）的阴性预测标志物，临床医生可以避免对PD-L1低表达GEAC患者进行免疫治疗，从而避免额外的毒性和经济负担。其次，将PD-L1作为PD-L1阳性人群的连续变量，临床医生可以更好地明确加用ICI的获益程度。

总之，尽管目前推荐ICIs可以用于所有晚期GEAC患者的一线治疗，但这项分析未能证明低PD-L1表达患者可从化疗联合ICIs治疗中有更多获益。这些发现提示转移性GEAC一线治疗方案选择应重新进行更详细的评估。

参考文献

Zhao JJ, Yap DWT, Chan YH, et al. Low Programmed Death-Ligand 1-Expressing Subgroup Outcomes of First-Line Immune Checkpoint Inhibitors in Gastric or Esophageal Adenocarcinoma. J Clin Oncol. 2021;JCO2101862. doi:10.1200/JCO.21.01862.

责任编辑：肿瘤资讯-Jelly
排版编辑：肿瘤资讯-Jelly