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【JCO】FDA水平分析：初诊AML患者中完全缓解(CR)率和无事件生存期(EFS)与总生存期(OS)关系总结

2021年12月23日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

尽管持久的完全缓解（CR）率和总生存期（OS）一直是评估急性髓性白血病（AML）新疗法的首选终点，但是多项研究中显示新疗法对较低的缓解率（例如，CR伴不完全血液学恢复[CRi]和CR伴不完全血小板恢复[CRp]）和至事件发生时间终点（EFS）有影响。近日，《临床肿瘤学杂志》（Journal of Clinical Oncology）上发表的这项研究探索新诊断的AML强化化疗试验中不同CR、EFS和OS之间的试验水平和患者水平相关性。

研究背景

自2017年以来，美国食品药品监督管理局(FDA)已授予9个新药批准，用于治疗AML。3种新药米哚妥林、吉妥单抗(GO)以及柔红霉素和阿糖胞苷脂质体注射液（也称为CPX-351）获批与新诊断AML患者的强化诱导化疗联合使用或用作强化诱导化疗。其中GO（一种CD33靶向抗体-药物偶联物）获批用于治疗新诊断的CD33阳性AML患者，其基础是与强化诱导和巩固化疗联合使用时可改善EFS。GO是FDA首次基于EFS获益批准用于AML，并在2017年肿瘤药物咨询委员会(ODAC)会议上讨论了该终点的使用。但是EFS难以根据试验间使用的不同定义进行解释，在已发表的指南中界定治疗失败方面相对模糊。本研究基于2007年至2017年间提交给FDA的临床试验数据进行了分析，以检查接受强化诱导化疗的新诊断AML患者的不同缓解率、EFS和OS之间的关系。

研究方法

研究从提交给FDA治疗新诊断AML的8项强化化疗随机、活性对照试验中确定了数据(N=4482)。使用加权线性回归模型分析CR和CR + CRi或CRp的试验水平比值比(OR)与EFS和OS的风险比(HR)之间的相关性。研究者对所有研究的汇总数据进行了患者水平的应答者分析，以比较不同应答的OS。

入组标准：

强化AML诱导和巩固化疗的随机、活性对照（头对头或附加）、多中心试验，样本量至少为100例受试者。

研究结果

自2007年至2017年期间，研究归纳了8项多中心试验(N=4,482)，用于支持新药或生物制品许可申请，与强化诱导和巩固化疗联合或用作新诊断AML患者的强化诱导和巩固化疗相关（图1）。8项研究中有6项研究为添加治疗设计，将诱导治疗与诱导治疗加试验用药品进行比较。其中，5项研究考察了GO联合诱导治疗在一线治疗中的应用。3项试验的患者仅限于新发AML，1项试验的患者进一步仅限于CD331新发AML。另一项附加研究调查了米哚妥林联合诱导化疗治疗Fms样酪氨酸激酶3突变的AML。其余两项研究是CPX-351与7 13的头对头比较。其中一项试验的纳入仅限于治疗相关AML或伴有骨髓增生异常相关变化的AML患者。

图1 试验对照组详情

患者水平

在患者水平分析中，与CRi或CRp缓解者(HR 0.73；95%CI，0.64～0.84)和非缓解者(HR 0.33；95%CI，0.31～0.37)相比，达到CR的患者具有更好的OS。除检查米哚妥林的试验外，大多数试验包括的男性多于女性（女性：56%）。73%的患者在入组时年龄小于65岁。其中米哚妥林试验中100%的患者年龄在65岁以下，而CPX-351试验中为26%，涉及GO的试验中为73%。总体30%患者的细胞遗传学未知。93%左右患者具有中间细胞遗传学。CPX-351试验中最常见的不利细胞遗传学为44%。CPX试验中的大多数(63%)患者患有继发性AML，而GO试验中的大多数(88%)患者患有新发AML。少数患者(3%)患有高风险骨髓增生异常综合征，所有患者均在一项GO试验中接受治疗，根据AML缓解标准定义缓解（图2）。

图2 患者OS分析

试验水平

在试验水平分析中，OS的HR与CR的OR之间的相关性为中度（R2 =0.49；95%CI，0.05～0.86），与CR + CRi或CRp的OR之间的相关性也为中度（R2=0.48；95%CI，0.05～0.99）。对于OS与EFS，当使用原始数据协调各试验的EFS定义时，观察到强相关性(R2 = 0.87；95%CI，0.47～0.98)。在患者水平缓解者分析中，与CRi或CRp缓解者(HR，0.73；95%CI，0.64～0.84)和非缓解者(HR，0.33；95%CI，0.31～0.37)相比，达到CR的患者具有更好的OS（图3）。

图3 EFS与os之间试验水平相关性的敏感性分析

研究结论

本研究数据首次直接检查缓解率和EFS与OS的关系。在试验水平上，OS与CR率之间存在中度相关性。观察到EFS与OS之间存在强相关性。然而，因为CI较宽，使用EFS的替代定义，结果变为中度。患者水平分析显示CR缓解者的OS优于CRi或CRp缓解者和非缓解者。EFS获益或CR率显著获益的新诊断AML治疗可能产生OS效应。使用CR率和EFS作为临床试验终点可以允许对新诊断AML患者的新型治疗进行更早的评价，并可能与OS相关。因此，这两个终点对于在新诊断AML患者的新型治疗药物试验中进行研究具有研究价值。

参考文献

Norsworthy KJ, Gao X, Ko CW, et al. Response Rate, Event-Free Survival, and Overall Survival in Newly Diagnosed Acute Myeloid Leukemia: US Food and Drug Administration Trial-Level and Patient-Level Analyses [published online ahead of print, 2021 Dec 10]. J Clin Oncol. 2021;JCO2101548. doi:10.1200/JCO.21.01548

责任编辑：Amiee
排版编辑：Luna