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【2021 CSCO】张会来教授：创新研发，精准靶向，新型BTK抑制剂奥布替尼有望成为B细胞淋巴瘤治疗的新选择

2021年12月26日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

BCR 信号通路是调控 B 细胞生存、分化、增殖、黏附和迁移的关键信号通路，其异常激活与多种 B 细胞肿瘤的发生、发展及预后有关。有临床试验表明，BTK 抑制剂对于多种 B 细胞肿瘤，如慢性淋巴细胞白血病（CLL）、套细胞淋巴瘤（MCL）等疗效显著。奥布替尼是一款新型、强效、高选择性的BTK抑制剂，在治疗B细胞淋巴瘤方面展现出不俗的治疗潜力。在2021年9月25日-29日召开的第二十四届全国临床肿瘤学大会暨中国临床肿瘤学会（CSCO）年会中，由北京诺诚健华自主研发的新型高选择性BTK抑制剂奥布替尼重磅亮相，本次奥布替尼亮相研究聚焦MCL和中枢神经系统淋巴瘤（CNSL），进一步验证了奥布替尼卓越的疗效和良好的安全性。【肿瘤资讯】现特邀天津医科大学肿瘤医院张会来教授对本届CSCO期间奥布替尼亮相研究进行详细解读。

张会来

肿瘤学博士，主任医师，博士研究生导师

现任天津医科大学肿瘤医院淋巴瘤内科主任
主要研究方向：恶性淋巴瘤的分子诊断和个体化治疗
中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会副主任委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）淋巴瘤专家委员会常委
中国医促会肿瘤内科分会副主任委员
中国老年保健协会淋巴瘤专业委员会副主任委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）肿瘤心脏病学专委会常委
中华医学会肿瘤分会淋巴瘤学组委员
中国抗癌协会整合肿瘤心脏病学专委会委员
天津市抗癌协会淋巴瘤专业委员会主任委员
天津市血液病质控中心副主任委员
天津市医师协会血液医师分会副会长

国内国际“两开花”，奥布替尼治疗中国R/R MCL，ORR高达87.9%

奥布替尼治疗R/R MCL研究设计

ICP-CL-00102研究：一项在中国开展的单臂2期研究，旨在评估奥布替尼治疗中国复发/难治性（R/R）套细胞淋巴瘤（MCL）患者的有效性和安全性。该研究共纳入106例R/R MCL患者，其中79例患者接受奥布替尼150mg QD治疗，20例患者接受奥布替尼100mg BID治疗，口服直至疾病进展或毒性不能耐受。总反应率（ORR）将由研究者根据 Lugano 2014标准进行评估。次要终点包括安全性、缓解持续时间（DOR）、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。

ICP-CL-00107研究：一项正在美国开展的多中心、I/II期研究，旨在评估奥布替尼治疗R/R B细胞恶性肿瘤的疗效和安全性。研究包含第一部分的剂量递增阶段和第二部分的剂量扩展阶段。第一部分的主要终点是剂量限制性毒性（DLT）的发生率。第二部分的主要终点是ORR，次要终点包括安全性、DOR、疾病控制率（DCR）、PFS和OS。

奥布替尼治疗R/R MCL研究结果

ICP-CL-00102研究：截至2020年12月31日，中位随访23.8个月，入组患者中位年龄为62岁，100%是亚洲人，93.9%患者为进展期MCL。

有效性：ORR为87.9%（95%CI 79.8%，93.6%），DCR为93.9%。73.7%患者DOR≥12个月，中位DOR为25.7个月，中位PFS为25.7个月，中位OS未达到。
安全性：数据截至2020年10月31日，38例患者（35.8%）发生≥3级治疗相关不良事件(TRAE)。无≥3级房颤或房扑以及≥3级腹泻事件报道；严重出血的发生率为1.2%。3例（2.8%）患者由于TRAE终止治疗。无致死性TRAE报道。

ICP-CL-00107研究：截至2021年1月31日，已完成第一部分剂量递增阶段。入组12例患者均为高加索人种，其中4例为MCL。100mg QD和150mg QD剂量组均未观察到DLT。整个I期入组队列的ORR为75%，缓解患者中4例为R/R MCL、4例为R/R 慢性淋巴细胞白血病（CLL），1例为R/R 边缘区淋巴瘤（MZL）。

有效性：4例接受治疗的R/R MCL患者的ORR高达100%。
安全性：多数AE为1-2级，≥3级TEAE发生率为16.7%，1例（8.33%）患者发生了≥3级TRAE（发热性中性粒细胞减少），无严重TRAE报道，无≥3级高血压和≥3级腹泻报道，未发生致死性TEAE或TRAE^[1]。

专家点评

奥布替尼是我国自主研发的新型高选择性BTK抑制剂，在伊布替尼的结构上进行了优化，奥布替尼采用单环母核，减少了铰链区的H-键位点，微调疏水基团与共价受体部位的相互空间位置，带来更小的空间夹角，使其三维结构和BTK活性中心更匹配，且手性中心的消除减少了空间构象，从而减少了与其它激酶的相互结合，提高了激酶选择性，减少了脱靶效应。奥布替尼对BTK靶点24小时内接近100%稳态抑制，个体间差异小，可减少因靶点占有的不确定性导致的疗效损失。奥布替尼治疗中国R/R MCL患者的II期研究结果显示了优异的疗效。奥布替尼在美国开展的治疗R/R B细胞恶性肿瘤的I/II期研究初步安全性数据显示患者对奥布替尼耐受性好，在安全性方面亚洲患者和高加索患者之间无种族差异，奥布替尼对包括R/R MCL在内的B细胞恶性肿瘤的美国患者的初步疗效结果令人鼓舞。

基于奥布替尼卓越的疗效和安全性，奥布替尼于2020年12月31日获得美国食品药品监督管理局（FDA）孤儿药资格认定，于2021年6月28日获得美国食品药品监督管理局（FDA）授予突破性疗法认定，用于治疗R/R MCL。期待奥布替尼早日纳入国家医保报销目录，惠及更多淋巴瘤患者。

外周中枢“全渗透”，奥布替尼脑脊液药物浓度高，有望成为治疗CNSL的新药优选

奥布替尼单药治疗复发/难治原发或继发CNSL患者的研究设计

北京大学肿瘤医院宋玉琴教授牵头开展的ICP-CL-00106研究旨在评估奥布替尼治疗复发/难治原发或继发中枢神经系统淋巴瘤（CNSL）的初步疗效和安全性。该研究设定了 2 个剂量组，奥布替尼 150mg QD 和奥布替尼 200mg QD，计划入组共 80 余例。每 28 天为一个治疗周期，所有受试者均持续治疗直至出现以下任一情况：疾病进展、不能耐受的毒性反应、死亡、撤回知情同意、失访或试验终止。本研究采用 IPCG 2005标准进行疗效评估，主要终点为ORR。次要终点包括DOR、DCR、PFS、OS以及安全性，探索性终点包括评价肿瘤标志物与 ORR、DOR和PFS的相关性，以及奥布替尼药物达稳态后（第1治疗周期连续给药第15天或更后给药后2小时）在受试者中的外周血和脑脊液药代动力学特征。

外周血和脑脊液中药物浓度的初步结果

该研究患者招募正在进行中，受试者外周血和脑脊液药物浓度已有初步结果。奥布替尼150mg QD 剂量组的7例受试者进行了外周血和脑脊液药物浓度的检测。结果显示：受试者在第1治疗周期连续给药第15天（其中1例为第3周期第1 天）服药2小时后，奥布替尼平均血浆药物浓度为 990±406 ng/mL （Mean ± SD），平均游离血浆药物浓度为 64.4±26.4 ng/mL（Mean ± SD），平均脑脊液药物浓度为 20.1±14.7 ng/mL（Mean ± SD），平均脑脊液和游离血浆药物浓度比值为 32.33%±24.22%（Mean ± SD）。初步结果提示奥布替尼可透过血脑屏障进入脑脊液，脑脊液药物浓度高^[2]。

专家点评

CNSL侵袭性强，预后较差。目前治疗方案主要以大剂量甲氨蝶呤（MTX）为基础的联合化疗。受血脑屏障影响，在CNSL治疗药物的选择方面，应倾向于选择小分子、脂溶性好、与血浆白蛋白的结合程度低的药物，这类药物通常具备较好的跨血脑屏障能力，从而在一定程度上能保证药物在脑组织中有较高的浓度。但是多数小分子靶向药和化疗药难以透过血脑屏障，或脑脊液药物浓度低，难以发挥作用。既往研究已经证实小分子BTK抑制剂可透过血脑屏障，对CNSL有一定疗效。BTK抑制剂单药治疗复发或难治性PCNSL或原发性玻璃体视网膜淋巴瘤，ORR可达59%，中位PFS为4.8个月^[3]。BTK抑制剂联合大剂量MTX和利妥昔单抗的I 期研究，ORR为80%，中位PFS为9.2个月^[4]。同时根据基因分型，PCNSL患者中MCD亚型居多，BTK抑制剂治疗疗效较好。基于BTK抑制剂的良好疗效，BTK抑制剂被美国NCCN指南推荐用于治疗复发/难治CNSL^[5]。奥布替尼脑脊液药物浓度高，有望获得更好的临床疗效，我们期待未来更多研究相关数据公布。

参考文献

[1].Yuqin Song, et al. Safety and Efficacy of Orelabrutinib Monotherapy in Chinese and Western Patients with B-cell Malignancies. 2021 CSCO: Abstract 10538.

[2].宋玉琴等，奥布替尼在复发/难治原发或继发中枢神经系统淋巴瘤患者的外周血和脑脊液中药物浓度的初步结果.2021CSCO:Abstract 9867.

[3].Soussain, C, S. Choquet, M Blonski, et al. Ibrutinib monotherapy for relapse or refractory primary CNS lymphoma and primary vitreoretinal lymphoma: Final analysis of the phase II ‘proof-of-concept’ iLOC study by the Lymphoma study association (LYSA) and the French oculo-cerebral lymphoma (LOC) networ[J]k.European Journal of Cancer, Volume 117, 121–130.

[4].Grommes C, Tang S S, Wolfe J, et al. Phase Ib trial of an ibrutinib-based combination therapy in recurrent/refractory CNS lymphoma[J]. Blood, 2019.

[5].NCCN guidelines: Central nervous system cancers. 2021 V2.

责任编辑：肿瘤资讯-Mathilda
排版编辑：肿瘤资讯-Awa

2022年05月14日

陈秋伶

北海市人民医院 | 肿瘤内科

精准靶向，新型BTK抑制剂奥布替尼有望成为B细胞淋巴瘤治疗的新选择