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KRAS G12C突变实体瘤治疗路在何方？Sotorasib or Adagrasib?

2021年12月22日

编译：Celina

来源：肿瘤资讯

多年以来，转移性结直肠癌（mCRC）被视为单一疾病诊治，但随着精准检测等的发展，由于RAS突变激活与抗EGFR治疗有效性低之间的联系愈发明显。目前临床上建议对所有mCRC患者进行常规RAS突变检测。RAS突变是人类癌症最常见的致癌驱动基因突变，约50%的mCRC主要由KRAS密码子12突变导致，但KRAS G12C在mCRC的发生率仅为3%。在mCRC中，RAS突变与预后不良相关，且KRAS G12C突变患者较KRAS G12C未突变患者的总生存更短。

迄今为止，KRAS G12C抑制剂Sotorasib和 Adagrasib相关研究已被报道^[1]。今天我们一起看看关于Sotorasib的Ⅱ期探索CodeBreak100研究的情况^[2]，该研究于近期发表在The Lancet Oncology，同时回顾KRYSTAL-1研究，共瞩KRAS G12C突变人群的临床可能。

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CodeBreak100Ⅱ期结果^[2]

研究背景

Sotorasib是一种特殊类型的KRAS G12C蛋白不可逆转的抑制剂，在CodeBreak100的1期研究中已对KRAS G12C突变实体瘤（如结直肠癌）显示出较有前景的临床活性。

纳入标准

这项单臂、Ⅱ期临床研究中，共纳入来自11个国家、59个医疗中心的KRAS G12C突变晚期实体瘤成人患者，纳入标准包括：①≥18岁；②基于RECIST 1.1标准，至少有1个可测量病灶；③ECOG PS评分≤1。

该篮子试验仅提供了来自9个国家的33个医学中心的结直肠癌患者的数据。这些患者在接受过氟尿嘧啶、奥沙利铂联合伊立替康治疗进展后入组，一天一次口服Sotorasib 960mg直至疾病进展或不可接受的副作用、撤回同意或死亡。

研究终点设计

主要研究终点为基于盲态独立中心评估（BICR）分析的客观缓解率（完全或部分缓解，CR/PR）。

当患者至少接受一剂的Sotorasib治疗且基线时至少存在一个可测量病灶时评估治疗反应。当患者至少接受一剂的Sotorasib治疗时评估安全性。

本研究是Ⅱ期结直肠癌队列触发的预设分析，研究注册号为NCT03600883。

入组情况

在截止日期2021年3月1日，在2019年8月14日~2020年3月21日期间共入组62例KRAS G12C突变结直肠癌患者且至少接受了一剂Sotorasib单药治疗。

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图1 患者入组情况

疗效评价

6/62的患者观察到了客观缓解（9.7%，95%CI 3.6~19.9）且均为PR，45例（73%）患者达疾病稳定（SD），11例（18%）出现疾病进展（PD）。

表1 治疗反应情况

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治疗相关不良反应

6/62（10%）的患者出现3级治疗相关不良反应（TRAE），最常见的不良反应为腹泻（n=2），1例患者发生4级血肌酸磷酸激酶增高，未记录到致命性事件。2例患者发生严重TRAE（背痛和急性肾衰竭）。

表2 安全性评估患者的TRAE事件

图片26.png 尽管9.7%的ORR未达到基准，但一日一次的Sotorasib口服在高强度化疗预处理的患者中显示出一定的抗肿瘤活性以及易于管理的安全性。目前正在开展Sotorasib与其他药物联合的疗法以促进其潜在的抗肿瘤活性，克服其潜在耐药机制。

KRAS G12C抑制剂新星——Adagrasib

Adagrasib 是KRAS G12C抑制剂的另一新星。在2021年的欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，J. Weiss教授团队关于Adagrasib (MRTX849)单药或Adagrasib +西妥昔单抗联合治疗KRAS G12C突变结直肠癌（CRC）的研究（KRYSTAL-1研究）^[3]被纳入LBA。

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KRYSTAL-1 (NCT03785249) 是一项多队列Ⅰ/Ⅱ期研究，旨在评估KRAS G12C抑制剂Adagrasib在KRAS G12C突变晚期实体瘤患者中的临床疗效。其中CRC队列包括 Adagrasib 600 mg BID 单药治疗组和 Adagrasib 600 mg BID +西妥昔单抗联合治疗组。研究终点包括药物的安全性、药代动力学（PK）和临床抗肿瘤活性。

研究最终入组78例KRAS G12C突变晚期CRC患者。46 例（50%女性；中位年龄58岁；中位既往治疗3线）纳入Adagrasib单药 600 mg BID治疗组（Ⅰ/Ⅰb期，n=2；Ⅱ期，n=44）；32例纳入Adagrasib 600 mg BID +西妥昔单抗联合治疗组（1b期，n=32；西妥昔单抗首剂为400 mg/m²，其后给予250 mg/m² QW或500 mg/m² Q2W）。研究显示，KRAS G12C突变CRC中，Adagrasib单药显示出良好的临床活性，反应率达22%，疾病控制率（DCR）达87%；Adagrasib+西妥昔单抗联合组的数据也令人鼓舞，缓解率达43%，DCR达100%；并且在两个治疗组中，Adagrasib均展现出较好的耐受性和安全性特征。此外，初步研究结果提示Adagrasib+西妥昔单抗联合治疗组的疗效或优于Adagrasib单药治疗，并且3~4级不良反应的比例更低（16% vs 30%），安全性更优。

Sotorasib or Adagrasib两者谁能改变KRAS G12患者的临床实践？让我们共同期待大型研究结果揭开谜底。

参考文献

[1] Pfeiffer P, Qvortrup C. KRASG12C inhibition in colorectal cancer. Lancet Oncol. 2021 Dec 14:S1470-2045(21)00652-5.

[2] Fakih MG, Kopetz S, Kuboki Y, et al. Sotorasib for previously treated colorectal cancers with KRASG12C mutation (CodeBreaK100): a prespecified analysis of a single-arm, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2021 Dec 14:S1470-2045(21)00605-7.

[3]J. Weiss， et al. KRYSTAL-1: Adagrasib (MRTX849) as monotherapy or combined with cetuximab (Cetux) in patients (Pts) with colorectal cancer (CRC) harboring a KRAS G12C mutation. 2021 ESMO, LBA6.

责任编辑：肿瘤资讯-Yoly
排版编辑：肿瘤资讯-Hannah