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【2021 ASH趣谈】CHIP降低阿尔茨海默病风险?

2021年12月15日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

第63届美国血液学年会（ASH）已于12月14日顺利闭幕。在这场全球血液界规模最大的会议上，各项先进技术和重磅研究的公布让世界各地的学者们学习了血液领域最先进的进展，获益匪浅。在这场盛大而又严谨的学术盛会上，【肿瘤资讯】的小编也发现了些非常有意思的研究。在今天这期ASH趣谈中，小编给大家介绍一项来自斯坦福的研究人员发现的证据：CHIP有可能对阿尔茨海默病相关症状起到某些保护作用，可能会降低阿尔茨海默病风险！

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摘要号：5

标题：克隆性造血与阿尔茨海默病风险降低相关

汇报时间：2021年12月12日，周一，2:00 PM

CHIP，薯片？芯片？染色质免疫沉淀？

不不不，ASH大会上的CHIP当然是血液学的专有名词啦！Clonal hematopoiesis of indeterminate potential (CHIP)，潜能未明的克隆性造血。当造血干细胞（HSC）获得突变时，就会发生潜在不确定的克隆性造血。部分造血干细胞携带了某些特定突变后，获得生存优势，发生克隆性扩增，就有可能会导致癌症的发生。另外，CHIP也可能引起动脉粥样硬化和其他炎症性疾病，因为这些突变改变了来源于HSC的效应免疫细胞的功能或发育。这么看来，CHIP算是个让人喜欢不起来，没什么好事的东西吧！

研究背景

但这次呢，研究者通过全基因组关联研究发现，小胶质细胞（大脑中的固有骨髓细胞）是阿尔茨海默病(AD)生物学的关键因素。AD哎，就是那个起病隐匿，又进行性发展的神经系统退行性疾病。患者记忆障碍、失语、失用、失认、视空间技能损害、执行功能障碍以及人格和行为改变等全面性痴呆了！而且还病因未明，想想就可怕。血液学里的CHIP竟然对此有保护作用？根据这个假设，研究者继续询问CHIP是否与AD痴呆或神经病理学改变相关，以及在CHIP携带者的大脑中是否可以发现突变的骨髓来源的细胞。于是就有了这个很有意思的研究。

研究方法

为了检验相关性，研究者使用了来自精准医学跨组学项目(TOPMed)和阿尔茨海默病测序项目(ADSP)的数据，其中5730人的全基因组或外显子测序数据以及AD表型数据可用。TOPMed包含未选择AD的基于人群的队列，而ADSP是AD的病例对照研究。

研究结果

令人惊讶的发现来了。在两个项目中，CHIP的存在与AD痴呆风险降低相关（固定效应荟萃分析比值比0.64，p=3.0x10^-5，校正年龄、性别和APOE基因型）（图1）。CHIP的保护作用在APOE e3或e4等位基因者中最强，而在APOE e2等位基因者中未见。基于突变驱动基因，未观察到AD风险的显著差异。此外，CHIP的存在与无痴呆者大脑中淀粉样斑块和神经纤维缠结的负荷降低有关。人类基因分析表明，CHIP与AD痴呆和AD相关神经病理学变化的保护密切相关。

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图1 固定效应荟萃分析表明CHIP的存在与AD痴呆风险降低相关

通过发现浸润大脑的突变细胞，CHIP和AD之间的因果联系得到加强。然而，据推测，骨髓祖细胞对成体小胶质细胞池的贡献极小。为了确定在CHIP携带者血液中看到的突变是否也能在大脑中发现，研究者从CHIP供体尸检中获得了8个枕叶皮质样本，其中6个在死亡时认知功能正常。8例CHIP携带者DNMT3A、TET2、ASXL1、SF3B1和GNB1的突变在DNMT3A和TET2中频率最高，这代表了这些突变在一般人群中的相对比例。研究者在8例CHIP携带者中的7例脑小胶质细胞富集(NeuN-c-Maf +)部分检测到CHIP体细胞变异，VAF范围为0.02~0.28（占细胞核的4%~56%）（图2），但在脑的其他部分低水平或缺失。然后，研究者对2例CHIP携带者和1例对照的脑样本进行单细胞ATAC测序，以确定携带CHIP突变的细胞群。这揭示了3个样本中的造血细胞形成了一个单一的髓样簇，在小胶质细胞标记基因TMEM119、P2RY12和SALL1处具有可及的染色质，但在单核细胞或树突状细胞特异性的基因中没有。研究者进一步确定，在这两个样本中，该簇中携带CHIP突变的细胞比例范围为40~80%，表明突变细胞广泛替代了内源性小胶质细胞池。

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图2 实验流程示意图

研究结论

这一长串方法和结果，每个字都认识，但连在一起怎么就读不懂了？没关系，直接看结论吧！这项研究出乎意料地表明了，CHIP的存在与AD痴呆的保护有关。在非痴呆患者中，CHIP也与较低水平的神经炎斑块和神经纤维缠结相关，表明CHIP对AD潜在病理生理学可能具有调节作用。与这一假说一致，研究者也检测到骨髓来源的突变细胞对大脑的大量浸润，这些细胞呈小胶质细胞样表型。研究者推测，与CHIP相关的突变赋予循环前体细胞植入大脑的能力增强，一旦植入就分化为小胶质细胞，和/或相对于大脑微环境中未突变的细胞克隆扩增。这些非相互排斥的可能性可以通过补充衰老过程中内源性小胶质细胞系统的吞噬能力来提供对AD的保护。

所以说，世事无绝对，这“甲之砒霜，乙之蜜糖”的事，跟外国人说的“当上帝关上一扇门的时候，同时也会打开一扇窗”是不是有异曲同工之妙！

今天的ASH趣谈就介绍到这里，后续如果看到其他有意思的研究，小编也会陆续带来和大家分享。

参考文献

Clonal Hematopoiesis is Associated with Reduced Risk of Alzheimer’s Disease. https://ash.confex.com/ash/2021/webprogram/Paper151064.html

责任编辑：Jenny
排版编辑：Jenny

2021年12月18日

王田田

鱼台县中医院 | 肿瘤内科

所以说，世事无绝对，这“甲之砒霜，乙之蜜糖”的事，跟外国人说的“当上帝关上一扇门的时候，同时也会打开一扇窗”是不是有异曲同工之妙！

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王水

黑山县第一人民医院 | 外科

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