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相比传统辅助化疗，辅助吉非替尼靶向治疗并未显著改善完全切除、EGFR敏感突变Ⅱ-Ⅲ期NSCLC患者DFS和OS

2021年12月10日

编译：曹守波

来源：肿瘤资讯

辅助化疗作为Ⅱ-Ⅲ期NSCLC术后的标准治疗方案，对于患者整体预后的提升差强人意，5年OS绝对获益仅提高5%左右。以吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼等为代表的EGFR TKI不仅在驱动基因阳性晚期NSCLC显示出显著生存获益，并且在辅助治疗阶段取得喜人疗效。在三代TKI奥希替尼药物可及之前，研究者进行了一项吉非替尼辅助靶向治疗对比化疗的IMPACT多中心、Ⅲ期临床研究，最初分析显示，吉非替尼辅助靶向治疗可以降低患者复发风险。本次更新数据显示，吉非替尼辅助靶向治疗并未显著延长完全切除、EGFR敏感突变Ⅱ-Ⅲ期NSCLC患者的DFS和OS，相关结果发表在最新JCO杂志。

研究背景

目前而言，尽管术后辅助化疗是可切除Ⅱ-Ⅲ期NSCLC患者的标准治疗方案，临床预后结果却差强人意。一项针对4584例NSCLC患者的荟萃分析结果显示，相比于观察，术后辅助化疗可以将上述患者5年绝对生存获益提高约5.4%，整体获益相对有限，并且毒副反应相对较大。传统的外科治疗结合辅助化疗的治疗模式进入疗效瓶颈期，临床上亟需探索更好的辅助治疗方案。

近年来，新型化疗药物的出现在一定程度上改善了NSCLC患者的临床预后。一项针对顺铂联合长春瑞滨 (cis/vin; n= 1,888) 化疗的荟萃分析显示，5年生存率可以提高8.9% (HR= 0.80)。肿瘤分期是治疗获益的重要预测指标，Ⅱ期和Ⅲ期患者的5年生存率分别升高14.7%和11.6%。

除辅助化疗外，研究者还就辅助靶向治疗在可切除NSCLC患者中的治疗角色进行了相关探索。早期针对NSCLC进行的术后辅助厄洛替尼/吉非替尼相关临床试验并未对EGFR突变状态进行区分，结果也未能发现DFS或OS获益。后续针对EGFR敏感突变NSCLC接受厄洛替尼辅助治疗的RADIANT临床试验结果表明，厄洛替尼辅助治疗可以给患者带来DFS获益，但无OS获益。在2011年奥希替尼药物不可及的背景下，研究者开展了这项开放标签Ⅲ期临床试验（WJOG6410L，IMPACT），以评估吉非替尼与顺铂/长春瑞滨作为术后辅助治疗对完全切除、EGFR敏感突Ⅱ-Ⅲ期NSCLC患者的临床疗效。

研究方法

IMPACT临床研究是一项随机、开放标签、Ⅲ期研究，入组患者为2011年9月至2015年12月期间完全切除、病理分期Ⅱ-Ⅲ期、携带EGFR敏感突变（19外显子缺失或21外显子L858R突变）的NSCLC患者。患者随机分配接受吉非替尼（每天一次，250 mg）持续24个月或顺铂（80 mg/m²，d1）联合长春瑞滨（25 mg/m²，d1，8），三周一疗程，共四个周期。未复发的患者不允许进行后续药物治疗或术后放疗。主要研究终点为无病生存期（DFS）。次要研究终点为总生存期（OS）、安全性以

及复发类型（局部复发或远处转移）等。

研究结果

本研究共入组234例NSCLC患者，2例患者自动退组，剩余232例患者构成意向治疗（ITT）人群，试验设计具体流程如图1所示。吉非替尼和化疗组各有1例患者未接受既定方案治疗，被排除在安全性分析以外。吉非替尼组和顺铂/长春瑞滨化疗组分别有3例（1例在疾病复发前接受化疗，1例为不完全切除，1例接受过抗肿瘤治疗）和5例（2例合并第二原发肿瘤，3例分期为IV期）不符合入组标准，但仍被纳入到ITT分析。

图1 临床试验设计流程

两组患者基线特征相似，65%患者分期为Ⅲ期。就治疗依从性而言，71例患者（61.2%）接受吉非替尼治疗满2年，19例患者因疾病复发停用吉非替尼，另外有26例患者因不良事件或患者要求停用吉非替尼。四周期顺铂/长春瑞滨化疗完成率为78%，分别有2例和24例患者因疾病复发和不良事件或患者要求而停用化疗。

截止至2020年12月24日，本研究中位随访时间为70个月。吉非替尼和顺铂/长春瑞滨化疗组分别有80例（77例复发，3例第二原发肿瘤）和71例（65例复发，2例第二原发肿瘤和4例死亡，包括3例与治疗相关的死亡）患者报告DFS事件。

最初Kaplan-Meier生存曲线结果显示，吉非替尼组DFS优于顺铂/长春瑞滨化疗组。但是，两条曲线在手术后4年出现交叉，结果如图 2A所示。吉非替尼组和顺铂/长春瑞滨化疗组的中位DFS分别为35.9和25.1个月（HR= 0.92，95% CI，0.67-1.28，P= 0.63)。对于完成2年吉非替尼辅助治疗的70例患者，完成吉非替尼后的中位DFS为29.8个月。吉非替尼和顺铂/长春瑞滨化疗组的5年DFS率分别为31.8%和34.1%（图 2A）。不同亚组患者DFS分析如图3所示，两组在治疗疗效方面未见明显差异。

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图2 PFS和OS分析

数据截止时，吉非替尼组和顺铂/长春瑞滨化疗组分别有37例和35例患者死亡，OS分析如图 2B所示（HR= 1.03，95% CI，0.65-1.65；P= 0.89）。两组患者的5年OS率分别为78.0%和74.6%。探索性亚组分析结果显示，没有亚组患者从吉非替尼辅助治疗中获益，结果如图 3所示。尽管样本量相对较少（n= 46），吉非替尼辅助靶向治疗在年龄≥70岁患者中OS更优。

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图3 亚组分析结果

就安全性而言，两组各有115例患者纳入到安全性分析。吉非替尼组中有5例患者（4%）发生4级或更高级别不良事件（AE），而顺铂/长春瑞滨化疗组中有71例患者（62%）出现≥4级AE，包括治疗相关死亡（脑出血、自杀和肺炎各1例)。在吉非替尼组中，最常见的AE为丙氨酸转氨酶水平升高 (n= 79，69%) 和天冬氨酸转氨酶水平升高(n= 75，65%)，其次是皮肤毒性（痤疮样皮炎，n=67，58%；皮疹，n= 44，38%) 。本研究中并无药物引起的间质性肺炎发生。顺铂/长春瑞滨化疗组发生率≥80%的AE为中性粒细胞减少、白细胞减少、恶心和厌食，具体结果如表1所示。

表1 不良事件发生汇总

1639131882(1).png 吉非替尼组和顺铂/长春瑞滨化疗组分别有77例和65例患者在随访期间出现疾病复发。表2分别列出了吉非替尼和顺铂/长春瑞滨化疗组中首次复发部位情况，两组之间复发部位数量并无明显差异，而脑转移更多发生于吉非替尼组（26 vs 14，P= 0.07）。

表2 首次复发部位分析

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就后续治疗而言，吉非替尼组和顺铂/长春瑞滨化疗组中分别77例和71例患者在疾病复发后接受后续治疗。吉非替尼组和顺铂/长春瑞滨化疗组分别有11例和7例患者接受放疗和/或手术治疗，而未接受抗肿瘤药物治疗。顺铂/长春瑞滨化疗组患者在疾病进展后交叉到吉非替尼治疗相对常见（59/71，83%），而从吉非替尼辅助治疗交叉到化疗的比例相对较低（23/66，35%）。在将二线和三线治疗全部纳入的前提下，吉非替尼组66例患者中仅有34例（52%）接受化疗治疗。

研究结论

尽管吉非替尼辅助靶向治疗有预防早期复发的倾向，但并未显著延长完全切除、EGFR敏感突变NSCLC患者的DFS和OS。对于不适合含铂双药辅助化疗的患者，吉非替尼辅助靶向治疗也是一种治疗选择。

参考文献

Tada H, Mitsudomi T, Misumi T, et al. Randomized Phase Ⅲ Study of Gefitinib Versus Cisplatin Plus Vinorelbine for Patients With Resected Stage Ⅱ-ⅢA Non-Small-Cell Lung Cancer With EGFRMutation (IMPACT). J Clin Oncol. 2021 Nov 2:JCO2101729. doi: 10.1200/JCO.21.01729.

责任编辑：Moon
排版编辑：Moon