转移性胰腺癌患者的预后很差，尤其在一线治疗进展后，二线治疗选择非常有限且疗效不佳，新药新方法的研究一直在进行但鲜有成功。近期，Clinical Cancer Research发表了一项随机Ⅱ期研究，研究者在mFOLFIRI基础上加用了PARP抑制剂维利帕利（veliparib），希望能实现二者的协同抗肿瘤作用，但中期无效分析提示不太可能获益，研究被提前叫停。
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研究背景
转移性胰腺导管腺癌的预后很差，治疗以细胞毒化疗为主，一线治疗进展后，二线方案主要为5-FU+亚叶酸+脂质体伊立替康或伊立替康的FOLFIRI方案，二线治疗后的中位总生存期（OS）仅6个月左右，亟需新药新方案改变困境。
胰腺癌的特点是基因组不稳定，可能会有BRCA-Fanconi 贫血（FA）通路的功能缺失突变：包括BRCA1和BRCA2、BRCA2的伴侣和定位基因（PALB2）、以及FA基因。其他的同源重组（HR）DNA 损伤修复（DDR）基因缺陷导致的同源重组缺陷（HRD）发生于大约15%的患者。PARP酶有助于修复拓扑异构酶1相关的DNA 损伤，从理论上来说，PARP抑制剂与伊立替康联用应该会增加后者的细胞毒性。
而在胚系BRCA1/2/PALB2功能缺失突变相关的既往经治或难治性胰腺癌中，PARP抑制剂具有一定的单药活性，总缓解率为 0%~22%，无进展生存期（PFS）平均为 2~4 个月，OS 10个月。基于POLO研究中PFS的改善，奥拉帕利已获美国FDA批准用于胚系BRCA1/2突变胰腺癌患者，作为一线含铂化疗后缓解或疾病稳定后的维持治疗。
mFOLFIRI（无5-FU团注）与维利帕利联合的作用已在包含92例难治性实体瘤患者的Ⅰ期试验中进行过评估，显示出初步的疗效。
基于维利帕利和伊立替康之间的临床前协同作用以及该联合方案的Ⅰ期数据，研究者设计了这项随机化的Ⅱ期研究，评估与单用 FOLFIRI 相比，将维利帕利添加到 mFOLFIRI作为二线治疗能否提高转移性胰腺导管腺癌患者的OS。次要目标是评估总反应率（ORR）、PFS、安全性和耐受性；转化目标是评估各组中胚系或体细胞BRCA1/2突变和其他HR-DDR基因改变是否与疗效结果相关。
患者和方法
研究为随机Ⅱ期临床试验，由SWOG癌症研究网络牵头，在28家中心开展。
入组标准为：年龄≥18岁，器官功能良好，Zubrod体力状态0~1，既往未接受过伊立替康或PARP抑制剂，接受过针对转移性胰腺癌的一线治疗、或在接受针对局限性疾病的吉西他滨/纳米紫杉醇治疗后3个月内进展为转移性疾病。患者必须能够并愿意接受治疗前活检，并提交肿瘤和血液样本供研究目的；如果有，需要存档肿瘤样本。
患者接受维利帕利200mg bid d1~7+mFOLFIRI d3~5，或FOLFIRI每14天为一个周期。具体治疗方案为：
FOLFIRI每2周方案：伊立替康180mg/m2、亚叶酸 400mg/m2、5-FU 400mg/m2团注然后2400mg/m2输注。
mFOLFIRI+维利帕利：伊立替康180mg/m2、亚叶酸400mg/m2、5-FU 2400mg/m2输注（无 5-FU团注）；为了在化疗给药之前和期间最大限度地抑制 PARP，在每2周期的第1~7天口服维利帕利200 mg bid，第 3~5天使用mFOLFIRI。如果伊立替康或 5-FU输注因毒性而停用，维利帕利也停用。
在开始治疗前，收集新鲜活检的血液和肿瘤标本，以及存档标本（如果有），检测BRCA1/2和同源重组 DNA损伤修复（HR-DDR）基因缺陷。
研究结果
结果
计划入组143例患者。2016年9月1日~2017年 12 月13日，共入组123例患者，其中117例符合标准。因中期无效分析提示维利帕利组不太可能优于对照组，研究被叫停。
安全性
安全性分析包括106例患者，因为有11例符合条件的患者从未开始治疗。与对照组相比，维利帕利组观察到的与治疗相关的3/4级毒性更多，包括中性粒细胞减少、疲劳、恶心和腹泻。未发生与治疗相关的5级毒性。3/4级毒性在维利帕利组更常见（69% vs 58%，P=0.23）。
疗效
疗效分析在117例患者中进行，中位随访时间为9个月。维利帕利与对照组的中位总生存期（OS）为5.4个月 vs 6.5 个月（HR 1.23，P=0.28；图1），中位无进展生存期（PFS）为2.1个月 vs 2.9 个月（HR 1.39，P=0.09；图2）。OS和PFS两组间均无差异。
图1. FOLFIRI组与维利帕利+mFOLFIRI组的OS曲线
图2. FOLFIRI组与维利帕利+mFOLFIRI组的PFS曲线
分子标志物及与疗效的相关性
在接受FOLFIRI方案治疗的患者中，HR-DDR缺陷型对比野生型患者，使用FOLFIRI的中位PFS和中位OS分别为7.3个月 vs 2.5 个月（P=0.05），以及10.1个月 vs 5.9 个月（P=0.17；图3）；接受维利帕利+mFOLFIRI治疗的患者，则分别为2.0个月 vs 2.1个月（P=0.62）和 7.4个月 vs 5.1个月（P=0.10；图4）。
图3. FOLFIRI组，HR-DDR基因缺陷与野生型患者的OS曲线
图4. 维利帕利+mFOLFIRI组，HR-DDR基因缺陷与野生型患者的OS曲线
研究结论
SWOG S1513研究表明，维利帕利+mFOLFIRI二线治疗没有改善转移性胰腺癌患者的生存，并发现具有任何胚系或体细胞HR-DDR基因缺陷的患者较野生型患者的OS更长（分别为10.1个月和5.9个月，7.4个月和5.1个月），提示HR-DDR基因缺陷可能与FOLFIRI化疗改善预后相关。FOLFIRI用于HR-DDR缺陷胰腺癌的作用应进行进一步研究。识别BRCA1/2/PALB2突变以外的易感生物标志物，以预测DNA损伤剂和PARP抑制剂的获益是可行的，迫切需要为具有不同分子特征的患者提供新的治疗方法。
Chiorean EG, Guthrie KA, Philip PA, et al. Randomized Phase II Study of PARP Inhibitor ABT-888 (Veliparib) with Modified FOLFIRI versus FOLFIRI as Second-line Treatment of Metastatic Pancreatic Cancer: SWOG S1513. Clin Cancer Res. 2021 Dec 1;27(23):6314-6322.
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