2021年第63届美国血液学会（ASH）年会将于12月11日至14日在美国举行。一年一度的ASH年会是全球血液学领域规模最大的国际学术盛会之一，汇聚着该领域最新、最前沿的研究进展。近日，诺华（Novartis）公司宣布，美国FDA批准Scemblix（asciminib）上市，用于治疗慢性髓系白血病（CML）的两种不同适应症。在本次ASH大会中，我们也将看到多项Asciminib在CML中的研究成果，为CML患者带来新的治疗选择。【肿瘤资讯】特此整理关键资料，以飨读者。
ABL激酶中的肉豆蔻酰口袋是其自身的负向调控位点，通过与ABL自身的肉豆蔻酰化N端结合，使ABL激酶保持抑制构象。在CML中，BCR蛋白替代了ABL1原本的N端，使该口袋失去调控功能。
Asciminib是首个同类STAMP抑制剂，特异性靶向ABL肉豆蔻酰口袋(STAMP)，与靶向BCR-ABL1的三磷酸腺苷结合位点的TKI相比，可能有助于解决TKI治疗的耐药和不耐受问题。
研究一：多中心、开放性、Ⅲ期研究ASCEMBL的48周更新：Asciminib在接受过≥2种TKI治疗的CML-CP成人患者中的疗效和安全性
标题：Efficacy and Safety Results from Ascembl, a Multicenter, Open-Label, Phase 3 Study of Asciminib, a First-in-Class STAMP Inhibitor, Vs Bosutinib in Patients with Chronic Myeloid Leukemia in Chronic Phase after ≥2 Prior Tyrosine Kinase Inhibitors: Update after 48 Weeks
摘要号：Oral 310
汇报时间：2021年12月11日，周六，4:45PM
介绍：
ASCEMBL的主要分析结果中，在既往接受过≥2种TKI治疗的慢性髓性白血病慢性期(CML-CP)患者中，与博舒替尼(BOS)相比，Asciminib具有更优的疗效以及更好的安全性和耐受性。在中位随访19.2个月（或自主要分析以来后续随访7.5个月）后，研究者报告了ASCEMBL疗效和安全性的更新结果。
方法：
既往接受过≥2种TKI治疗的CML-CP成人患者以2:1随机接受Asciminib 40 mg每日两次(BID)或BOS 500 mg每日一次(QD)治疗。当前分析的截止日期为2021年1月6日。
结果：
共有233例患者随机接受Asciminib(n=157)或BOS(n=76)治疗。到截止日期时，除了提前退出试验的患者均完成了48周随访。分别有89例(56.7%) Asciminib组和17例(22.4%)BOS组的患者还在接受治疗；最常见的终止治疗原因为缺乏疗效，分别为37 (23.6%) 和27 (35.5%) 例患者。
到第48周时，Asciminib组主要分子生物学缓解（MMR）的累积发生率为33.2%，BOS组为18.6%，表明主要分析中第24周观察到的2个治疗组之间的差异随着随访时间的延长而持续存在（图1）。 第48周时，Asciminib与BOS的深度分子学缓解(MR)差异持续存在，Asciminib组的MR4(BCR-ABL1IS≤0.01%)和MR4.5(BCR-ABL1IS≤0.0032%)率分别为14.0%和9.6%，BOS组分别为6.6%和2.6%。随着Asciminib组暴露时间的延长，48周分析中的安全性和耐受性特征与24周结果相似。Asciminib组中位暴露时间为67.1周（范围，0.1-162.1周），BOS为29.7周（范围，1.0-149.3周）。Asciminib组和BOS组分别有91.0%和97.4%的患者报告了≥1个不同等级的AE；54.5%和67.1%的患者报告了≥1个3级以上的AE。自主要分析以来，未报告其他致死性事件。 Asciminib组(7.1%)发生导致治疗中止的AE患者少于BOS组(25.0%)。
结论：
二线TKI治疗后耐药/不耐受CML-CP患者仍然具有BCR-ABL1依赖性。新型STAMP抑制剂Asciminib表现出持续更优的疗效和有限的不良事件特征；骨髓抑制虽然更显著，但似乎是早期的，与疾病本身相关。总体而言，中位随访19.2个月后，与BOS相比，Asciminib积极的获益风险特征继续支持Asciminib治疗经过多线TKI治疗的患者。
图1. MMR的累积发生率
研究二：真实世界中CML-CP患者三线及以上TKI的治疗模式
标题：Treatment Patterns in Patients with Chronic Myeloid Leukemia in Chronic Phase in the Third Line of TKI Therapy and Beyond Based on Real-World Evidence
摘要号：Poster 1485
汇报时间：2021年12月11日，周六，5:30-7:30PM
介绍：
目前，对于CML-CP患者在三线及三线以上治疗(3L+)时使用哪种TKI的指导很少。在此，研究者报告了在开始3L+TKI治疗的CML-CP患者中采用不同TKI治疗模式的真实世界研究结果。
方法：
这是一项非干预、描述性队列研究，基于3个现有CML登记研究（Czech INFINITY, Dutch PHAROS, Swedish CML）数据的二次使用。观察期为2008年1月1日至每项登记研究的末次可用随访日期（6-12年，取决于登记机构的情况）。此分析纳入了登记研究入组后开始3L TKI治疗，年龄≥18岁的CML-CP患者。根据患者特征，可使用5种获批的TKI（伊马替尼[IMA]、博舒替尼[BOS]、达沙替尼[DAS]、尼洛替尼[NIL]和Ponatinib[PON]）。
结果：
INFINITY, PHAROS和 Swedish CML 3个登记研究中分别有105例、48例和172例符合条件的患者纳入此研究。诊断时的中位年龄分别为54.0, 61.0, 和 59.6 岁。其中，3L+最常应用的TKI是NIL（分别为52.4%、59.6%和45.4%），其次是DAS（分别为38.1%、17.0%和32.6%），BOS（分别为11.4%、0%和27.9%）和PON（分别为13.3%、17.0%和11.1%），图2显示了开始2L TKI治疗的患者的TKI治疗顺序。接受NIL（分别为27.5、13.1和45.0个月）和DAS（分别为26.6、10.0、9.9和40.9个月）的患者在3L的中位治疗持续时间最长。但在PHAROS中，PON的治疗持续时间长于DAS（分别为6.0、11.4和7.2个月）。
在INFINITY中，停用BOS、DAS和NIL患者的耐药率和不耐受率分别为28.6%和42.9%、61.1%和38.9%以及48.0%和36.0%。在PHAROS中，100.0%的患者因不耐受而停用3L治疗的DAS和IMA，NIL的停药原因比例分别为耐药16.7%和不耐受83.3%，PON的停药原因比例为耐药66.7%和不耐受33.3%。根据Swedish CML登记研究报告，在3L+中，分别有15.8%、9.1%和33.3%的患者因不耐受而停用DAS、NIL和PON。
结论：
基于这些真实世界研究结果，3L患者最常使用的第二代TKI为NIL和DAS，而使用BOS和PON的患者比例较小。在这3项登记研究中未观察到TKI治疗顺序的一致性。接受NIL和DAS的患者治疗持续时间最长。3L TKI治疗经常因耐药和不耐受而导致治疗终止。12.8%至35.7%启动2L TKI治疗的患者需要3L及以上治疗，因此这些患者需要其他安全有效的治疗选择。
图2. 开始2线TKI治疗患者的TKI治疗顺序
研究三：MAP项目中Asciminib在多线治疗后CML患者中的初步结果分析
标题：The First Results of Asciminib Therapy in Highly Pretreated Chronic Myeloid Leukemia Patients Under the Managed Access Program (MAP) in Russian Federation
摘要号：Poster 1483
汇报时间：2021年12月11日，周六，5:30-7:30PM
目的：
介绍俄罗斯MAP项目中Asciminib用于临床实践的首次结果。
方法：
共有46例分别来自3家俄罗斯诊所的CML患者入组MAP项目，在2019年9月至2021年6月接受Asciminib治疗。研究者分析了32例接受Asciminib治疗至少3个月的患者治疗结果。根据MAP的治疗计划进行患者招募、给药方案、反应监测和毒性控制。通过累积事件函数(CIF)评估完全细胞遗传学缓解(CCyR)、主要分子学缓解(MMR)和深度分子学缓解(MR4)率。通过Gray检验，p值≤0.05的亚组间具有显著性差异。
结果：
在接受Asciminib治疗前CML的中位持续时间为8年（范围2-24）。分析时Asciminib治疗的持续时间为7个月（范围4-24个月），4例(12.5%)患者因缺乏疗效而停用Asciminib；所有患者均存活。分析时获得CCyR、MMR和MR4的患者比例分别是32%(8/25)、34%(10/29)和17%(5/30)（考虑基线没有获得这种缓解的患者）。CCyR、MMR和MR4的6个月CIF分别为27%、24%和19%。44%的患者发生了任何等级的AE，22%的患者发生了3-4级AE（血液学AE-6例(19%)，非血液学AE-1例(3%)）。
结论：
在既往接受过多线TKI治疗的CML患者中，Asciminib显示出良好的疗效和安全性，Asciminib可作为对其他TKI耐药或不耐受CML患者的治疗选择。
研究四：Asciminib在多线治疗后CML患者中的临床实践、安全性和疗效特征
标题：Asciminib in Real-Life Clinical Practice, Safety and Efficacy Profile in Chronic Myeloid Leukemia Pretreated Patients
摘要号：Poster 2563
汇报时间：2021年12月12日，周日，6:00-8:00PM
方法：
研究者收集了2018年10月至2021年7月期间在33家机构接受Asciminib（平均剂量：40 mg，每日两次）治疗的49例BCR-ABL1阳性CML患者的真实世界回顾性数据。根据主治医生的标准确定Asciminib的适应症，诺华公司在受控供药项目（Control Accessed program）下赠予该药物。
结果：
Asciminib治疗的中位时间为11.69个月。45例（91.83%）至少接受过3种TKI治疗。32例患者因不耐受换用Asciminib，17例为耐药，30.61%的患者有突变，其中3例伴随T315I突变。关于治疗反应，如下表2所示。耐药和不耐受患者获得CCyR和MMR的概率分别为29%(4/14)vs 55%(6/11)和27%(4/15)vs 52%(11/21)。中位随访时间为11,69个月，估计的无事件生存率（EFS）为80%。
在安全性方面，最常见的血液学外不良事件(AE)为：疲乏(16.2%)、关节疼痛(13.5%)和恶心(8.1%)，大多数为1-2级。10%的患者观察到3-4级AE（疲乏、胆汁淤积酶升高、高血压、胰腺炎和心包积液）。血小板减少症是最常见的AE(16.3%)，其中6%的患者为3-4级。15例患者(30.6%)需要减少剂量。中位随访51周后，73.5%的患者仍在接受治疗。仅14例患者因疾病进展或疗效丧失而停止治疗，6%的患者因不耐受而停止治疗。
结论
真实世界结果与临床试验数据一致，Asciminib是几线TKI治疗失败的CML患者的潜在安全有效疗法。
末次随访时对Asciminib的反应
研究五：进行中的试验：一项比较Asciminib和TKI治疗新诊断CML-CP患者的多中心、开放标签、随机、III期研究
标题：Trial in Progress: A Multicenter, Open Label, Randomized, Phase III Study of Asciminib (80 mg Once Daily) Vs Investigator-Selected TKI in Newly Diagnosed Adult Patients with Chronic Myeloid Leukemia in Chronic Phase
摘要号：Poster 1478
汇报时间：2021年12月11日，周六，5:30-7:30PM
目的：
主要目的是评估Asciminib与研究者选择的TKI（伊马替尼、博舒替尼、达沙替尼或尼洛替尼）在一线治疗中的疗效，并通过主要终点第48周MMR率比较Asciminib与研究者选择的伊马替尼一线治疗中的疗效。DMR和其他长期结局也值得关注。
设计：
这是一项多中心、开放性、随机、III期研究，入组人群为新诊断CML-CP的1L成人患者（预期N= 402；NCT04971226）。患者将以1:1随机分配至Asciminib组和研究者选择的TKI组。患者将在末例患者首次治疗后继续参加研究5年，除非因治疗失败、疾病进展、不耐受或研究者或患者决定而提前停药。提前中止研究的患者将继续接受生存期和疾病进展随访，直至研究结束。
主要结局：
主要终点为第48周的MMR。关键次要终点包括第96周MMR；探索性终点包括生物标志物评估。
在新诊断的CML-CP患者中比较asciminib与研究者选择的TKI的III期试验的研究设计
期待更多临床研究数据的公布，进一步验证Asciminib的疗效和安全性。也相信不久的将来，Asciminib能造福于中国患者。
本文内容仅供医疗卫生等专业人士参考。
部分产品或适应症尚未在中国获得批准，相关内容仅供学术交流。
[1]. Schoepfer J, Jahnke W, Berellini G, et al. Discovery of Asciminib (ABL001), an Allosteric Inhibitor of the Tyrosine Kinase Activity of BCR-ABL1. J Med Chem. 2018;61(18):8120-8135.
[2].https://ash.confex.com/ash/2021/webprogram/Paper152561.html.
[3].https://ash.confex.com/ash/2021/webprogram/Paper148773.html.
[4].https://ash.confex.com/ash/2021/webprogram/Paper145712.html.
[5].https://ash.confex.com/ash/2021/webprogram/Paper150813.html.
[6].https://ash.confex.com/ash/2021/webprogram/Paper151239.html.
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