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JCO丨FOCUS4-C研究：WEEL1抑制剂高效治疗TP53/RAS突变mCRC

2021年12月08日

编译：Celina

来源：肿瘤资讯

RAS突变的转移性结直肠癌（mCRC）的治疗方式有限，根据中国临床肿瘤学会（CSCO）指南推荐，仅化疗联合或不联合贝伐珠单抗。近期发表于JCO的一项研究探索了首款WEE1激酶小分子抑制剂Adavosertib对于RAS和TP53突变mCRC患者的治疗作用。

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研究目的

靶向细胞DNA损伤反应（DDR）已成为多种肿瘤的治疗策略，如卵巢癌和胰腺癌。WEE1是一种核酪氨酸激酶，在细胞周期调节中起到核心作用，包括作用于CDK1调节G2/M检查点。RAS突变转移性结直肠癌（mCRC）预后差且治疗选择有限。Adavosertib是首款WEE1激酶小分子抑制剂。假设RAS和TP53突变mCRC患者对WEE1抑制剂更为敏感。

研究方法

FOCUS4研究预计在2014年1月~2020年3月期间进行，FOCUS4-C在2017年4月~2020年3月期间进行，登记的817例患者中718例患者进行了生物标志物分析。最终247例患者被证实具有RAS/TP53突变（RAS/TP53-mut）。其中，151例患者一线治疗16周后达到疾病稳定或肿瘤缓解，69例患者按照2:1的比例随机分配到Adavosertib组（n=44）和主动监测组（AM组，n=25），其余符合条件的82例患者随机分配到同时进行的FOCUS4-N研究中或不随机入FOCUS4研究。

表1. 随机分组的患者基线特征

图片2.png 3周为1周期，在D1~5和D8~12每日口服一次Adavosertib（250mg 或300mg）。主要研究终点为无进展生存（PFS）。

研究结果

PFS

相较于AM，Adavosertib与PFS的改善更为相关（中位PFS，3.61 vs 1.87个月；HR=0.35，95%CI，0.18~0.68，P=0.0022）。

OS

但OS上，并未明显改善（中位OS,14.0个月vs 12.8个月，HR=0.92，95%CI，0.44~1.94，P=0.93）。

肿瘤控制

相较AM，Adavosertib与更高的疾病控制相关（47% vs 28%），包括一例对Adavosertib有部分缓解（PR）的患者。

亚组分析

在预设的亚组分析中，Adavosertib在原发肿瘤部位（PTL）在左侧的活性优于右侧（P=0.043）。

RAS/TP53突变亚型对Adavoserti活性的影响

携带KRAS密码子12/13突变的患者可从Adavosertib中明显获益（interaction P=0.014）。尽管在其他密码子突变的KRAS突变或NRAS突变患者中未观察到可测量的获益。

PFS获益叠加的亚组

此外，研究发现，KRAS亚型和PTL对PFS的相互作用可能是叠加的。因为在左侧PTL和KRAS 密码子12/13突变亚型亚组中，Adavosertib有显著的获益（HR=0.16， 95%CI ，0.05~0.5），在右侧PTL非密码子12/13亚型亚组中，Adavosertib有明显的无获益（HR=1.56，95%CI，0.49~4.97）。而TP53突变或PIK3CA突变的共发生不影响结果。

毒性

Adavosertib的耐受性较好，3级毒性反应包括腹泻（9%）、疲劳（11%）、恶心（5%)、中性粒细胞减少（7%）。

研究结论

本项研究证明了Adavosertib较AM可更好的改善患者的PFS，具有RAS/TP53突变mCRC的耐性较好的疗法的潜力。但在这一庞大的为满足需求的群体中，需进一步验证。

责任编辑：肿瘤资讯-Yoly
排版编辑：肿瘤资讯-Yoly

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KRAS亚型和PTL对PFS的相互作用可能是叠加的。因为在左侧PTL和KRAS 密码子12/13突变亚型亚组中，Adavosertib有显著的获益（HR=0.16， 95%CI ，0.05~0.5），在右侧PTL非密码子12/13亚型亚组中，Adavosertib有明显的无获益（HR=1.56，95