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疗效安全性俱佳-辅助化疗后序贯阿替利珠单抗为早期手术NSCLC患者提供一种新型、有前景治疗选择

2021年12月07日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

对于ⅠB~ⅢA期EGFR野生型患者，在接受手术治疗后，化疗为常规推荐治疗方案。在接受辅助化疗的前提下，仍有部分患者会在短期内出现复发或转移。本研究旨在评估辅助铂类化疗后序贯辅助阿替利珠单抗（Atezolizumab）与最佳支持治疗对可切除ⅠB~ⅢA期患者的临床疗效，结果显示，对于接受术后辅助化疗的PD-L1表达水平≥1%、可切除Ⅱ~ⅢA期NSCLC患者，相比于最佳支持治疗，阿替利珠单抗辅助治疗可以给患者带来显著DFS获益，并且没有新的安全性事件发生。相关结果发表在最新Lancet杂志。

背景

在早期NSCLC中，Ⅰ~Ⅱ期和局部晚期（Ⅲ期）患者约占50％。手术治疗是Ⅰ~Ⅱ期和部分ⅢA期患者的首选治疗方案，ⅠA和ⅢA期患者5年生存率分别可以达到92％和36％，呈现明显下降趋势，提示某些患者在手术时已经存在微转移。术后含铂双药化疗是ⅠB~ⅢA期完全切除患者的推荐治疗方案，相比于观察，可以将患者的生存率提高4%~5％。针对上述患者，在化疗基础上联合其他治疗方式也进行过多项探索，其中，在含铂双药化疗联合贝伐单抗抗血管生成治疗未能改善患者OS。

ADAURA研究结果的公布，确立了术后辅助靶向治疗在NSCLC治疗中的地位。然而，对于多数早期NSCLC患者而言，EGFR多为野生型，在手术切除和术后辅助化疗治疗后，仍需要安全有效的辅助治疗策略来改善患者预后。本研究旨在评估辅助铂类化疗后序贯辅助阿替利珠单抗（Atezolizumab）与最佳支持治疗对可切除ⅠB-ⅢA期患者的临床疗效。

方法

IMpower 010是一项随机、多中心、开放标签、Ⅲ期研究，在全球22个国家、227个地点进行。根据国际抗癌联盟和美国癌症联合委员会分期系统（第7版），符合条件的患者为18岁或以上且完全切除的IB期（肿瘤≥4 cm）至ⅢA期NSCLC，ECOG PS评分0~1。入组患者在接受1-4个周期含铂双药辅助化疗后，1：1随机分配接受辅助阿替利珠单抗（1200 mg，三周一疗程；16个周期或1年）或最佳支持治疗（观察和定期复查）。本研究主要研究终点为研究者评估无病生存期（DFS），首先在PD-L1表达水平≥1%的Ⅱ~ⅢA期亚组中进行分层测试，然后在所有Ⅱ~ⅢA期人群中进行分析，最后在意向治疗人群(ITT，所有参与随机化分组的ⅠB~ⅢA期患者) 中进行分析。此外，本研究还就随机分配并接受阿替利珠单抗或最佳支持治疗的所有患者进行安全性评估。

结果

2015年10月7日至2018年9月19日期间，1280例完全切除且切缘阴性患者参加入组，其中1269例患者接受辅助化疗，具体流程如图 1所示。其中，472例患者接受顺铂联合培美曲塞化疗，406例接受顺铂联合长春瑞滨化疗，205例接受顺铂联合吉西他滨化疗，186例接受顺铂联合多西他赛化疗。接受辅助化疗的中位周期数为4。在随机化阶段，507例患者被分配接受阿替利珠单抗治疗，498例患者被分配接受最佳支持治疗，共同构成ITT人群；随机分配患者中有882例分期为Ⅱ~ⅢA期，其中476例患者PD-L1表达水平≥1%；阿替利珠单抗和最佳支持治疗组患者之间的基线特征相对平衡。

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图1 临床试验设计流程图

截止至2021年1月21日，PD-L1表达水平≥1%Ⅱ~ⅢA期人群无病生存分析的中位随访时间为32.8个月，这一数字在所有Ⅱ~ⅢA期人群和ITT人群中分别为32.2个月和32.2个月。在PD-L1表达水平≥1%Ⅱ~ⅢA期患者中，阿替利珠单抗组248例患者中有88例（35%）出现疾病进展，而最佳支持治疗组228例患者中有105例（46%）组发生疾病进展，无病生存的分层HR为0.66（95% CI 0.50~0.88；p=0.0039；图 2A）。在所有Ⅱ~ⅢA期人群中，接受阿替利珠单抗治疗的442例患者中有173 例（39%）和最佳支持治疗组440例患者中有198例（45%）发生疾病进展，HR为0.79（95% CI 0.64~0.96；p=0.020；图2B）。在 ITT 人群中，507例接受阿替利珠单抗治疗的患者中有187例 (37%) 出现疾病进展，而498例接受最佳支持治疗的患者中有212例 (43%) 出现疾病进展。在包含ⅠB~ⅢA期患者的ITT人群中，无病生存的HR为0.81（95% CI 0.67~0.99；p=0.040；图2C)。

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图2 DFS分析

在PD-L1表达水平≥1%Ⅱ~ⅢA期患者中，阿替利珠单抗和最佳支持治疗组患者的3年DFS率分别为60%和48%。在所有Ⅱ~ⅢA期人群中，阿替利珠单抗和最佳支持治疗组患者的3年DFS率分别为56%和49%。在ITT人群中，阿替利珠单抗和最佳支持治疗组患者的3年DFS率分别为58%和53%。在该中期分析中，5年DFS率尚不成熟。

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图3 DFS亚组分析结果

由于ITT人群未达到DFS的统计学差异，并且OS数据尚不成熟，1005例死亡事件中只有187例（19%）发生在ITT人群，其中，阿替利珠单抗治疗组和最佳支持治疗组分别有97例 (19%) 和90例 (18%)患者发生死亡。ITT人群的分层HR为1.07（95% CI 0.80~1.42），所有Ⅱ~ⅢA期患者的分层HR为0.99（95% CI 0.73~1.33），PD-L1表达水平≥1%Ⅱ~ⅢA期患者的分层HR为0.77（95% CI 0.51~1.17）。

阿替利珠单抗和最佳支持治疗组分别有57例 (11%) 和82例(16%) 患者因疾病复发或出现新发疾病接受后续放疗（根据方案不允许术后放疗）。此外，阿替利珠单抗和最佳支持治疗组分别有27例 (5%)和36例 (7%)患者接受后续手术治疗，并且两组中分别有102例 (20%) 和131例 (26%)患者在疾病复发后接受非既定方案全身性抗肿瘤治疗。

本研究共有990例患者纳入安全性分析，阿替利珠单抗和最佳支持治疗组分别有495例患者。阿替利珠单抗治疗的中位持续时间为10.4 (4.8~10.6) 个月。阿替利珠单抗治疗的中位周期数为16 (7~16)，323例患者 (65%) 完成16个周期治疗，125例 (25%) 患者完成0~7 个周期治疗，另外有47例 (9%)患者完成8~15个周期治疗。

阿替利珠单抗和最佳支持治疗组分别有459例 (93%) 和350例 (71%) 患者发生任意级别不良事件（AE）；两组中分别有108例 (22%) 和57例(12%) 患者发生3级或4级不良事件，另外分别有8例(2%) 和3例(1%) 患者发生5级AE，结果如下表所示。阿替利珠单抗和最佳支持治疗组分别有87例 (18%) 和42例患者 (8%) 发生严重不良事件。阿替利珠单抗组最常见的3级或4级不良事件是丙氨酸转氨酶升高（n=8，2%）、肺炎（n=7，1%）和天冬氨酸转氨酶升高（n=7，1%）。在最佳支持治疗组中，3例（1%）患者发生3级或4级肺炎，结果如表2所示。

表1 安全性数据分析

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表2 阿替利珠单抗和最佳支持治疗组患者最常见AEs汇总

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在阿替利珠单抗治疗组495例患者中，335例 (68%)患者发生治疗相关不良事件，53例 (11%)患者发生3级或4级不良事件。最常见的阿替利珠单抗治疗相关不良事件是甲状腺功能减退症(n=53，11%) 、瘙痒(n=40，9%) 和皮疹 (n=40，8%)。阿替利珠单抗治疗组中有37例 (7%)患者发生与治疗相关的严重不良事件。4例患者发生5级阿替利珠单抗治疗相关不良事件（1%；心肌炎、间质性肺病、多器官功能障碍综合征和急性髓系白血病；表 1）。90例（18%；表 1）患者因不良事件发生导致停用阿替利珠单抗治疗，最常见的原因是肺炎、甲状腺功能减退和天冬氨酸转氨酶升高（各占1%）。

阿替利珠单抗和最佳支持治疗组分别有256例 (52%) 和47例 (9%) 患者发生免疫介导不良事件：分别为39例（8% ）和3例（1%）患者发生3~4级不良事件。5级免疫介导不良事件包括肺炎和心肌炎，阿替利珠单抗治疗组各有1例(<1%)患者发生。阿替利珠单抗和最佳支持治疗组患者因免疫介导不良事件发生分别有60例 (12%) 和4例 (1%) 患者需要接受全身皮质类固醇治疗。

结论

IMpower 010研究结果显示，对于接受术后辅助化疗的PD-L1表达水平≥1%、完全切除Ⅱ~ⅢA期NSCLC患者，相比于最佳支持治疗，阿替利珠单抗辅助治疗可以给患者带来显著DFS获益，并且没有新的安全性事件发生。辅助化疗后序贯阿替利珠单抗治疗为早期手术NSCLC患者提供一种新型、有前景的治疗选择。

参考文献

Enriqueta Felip, Nasser Altorki, Caicun Zhou, et al. Adjuvant atezolizumab after adjuvant chemotherapy in resected stage IB-ⅢA non-small-cell lung cancer (IMpower010): a randomised, multicentre, open-label, phase 3 trial. Lancet 2021 Sep 17;S0140-6736(21)02098-5. doi: 10.1016/S0140-6736(21)02098-5.

责任编辑：Nydia
排版编辑：Nydia

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李孝楼

福建医科大学孟超肝胆医院 | 肿瘤内科

本研究旨在评估辅助铂类化疗后序贯辅助阿替利珠单抗（Atezolizumab）与最佳支持治疗对可切除ⅠB~ⅢA期患者的临床疗效，结果显示，对于接受术后辅助化疗的PD-L1表达水平≥1%、可切除Ⅱ~ⅢA期NSCLC患者，相比于最佳支持治疗，阿替利珠单抗辅助治疗可以给患者带来显著DFS获益，并且没有新的安

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