复发/难治急性髓系白血病（R/R AML）及高危骨髓增生异常综合征（MDS）预后差，目前尚缺乏有效治疗手段。TIM3是一种在免疫细胞和白血病细胞上均表达而在正常造血干细胞 (HSCs) 上不表达的免疫检查点分子，使其成为髓系恶性肿瘤的治疗靶点。Sabatolimab (MBG453)是一种靶向TIM3的新型免疫-髓系疗法。在髓系恶性肿瘤中，Sabatolimab联合去甲基化药物（HMA）治疗的初步结果显示了持久的临床反应率。一年一度的美国血液学会（ASH）年会是全球血液学领域规模最大、涵盖最全面的国际学术盛会之一。今年12月11日~14日，第63届ASH即将召开。会议将汇集世界各地的血液病学专家，并将公布众多的临床及科研成果。本次大会期间公布了多项TIM3抑制剂联合去甲基化药物的基础及临床研究成果，为恶性血液髓系肿瘤的治疗提供了新的治疗策略。【肿瘤资讯】第一时间筛选其中的重要研究特作梳理，以供参考。
研究一：Sabatolimab (MBG453)联合HMAs治疗极高危/高危MDS（vHR/HR-MDS）和AML的疗效和安全性
标题：Efficacy and Safety of Sabatolimab (MBG453) in Combination with Hypomethylating Agents (HMAs) in Patients (Pts) with Very High/High-Risk Myelodysplastic Syndrome (vHR/HR-MDS) and Acute Myeloid Leukemia (AML): Final Analysis from a Phase Ib Study
摘要号：244（Oral）
发布日期：2021年12月11日
目的：
在Ib 期研究中，Sabatolimab联合 HMA治疗方案在vHR/HR-MDS或新诊断(ND) AML患者中显示出持久反应率（Wei, et al，EHA 2021；NCT03066648）。此次分析报告了这项研究的更新数据，包括评估 Sabatolimab 免疫介导效应与疗效之间的关系。
方法：
这是一项多中心、开放标签研究，主要研究目的是评估安全性和耐受性。初步疗效即关键的次要研究目的，通过总体反应率 (ORR)、反应持续时间 (DOR) 和无进展生存 (PFS) 进行评估。在vHR/HR-MDS（根据 IPSS-R）或 新诊断AML（ND-AML）患者中评估了Sabatolimab+HMAs的安全性和初步疗效。与未达到缓解的患者相比，在达到缓解 (CR + PR + CRi/mCR) 患者中评估了可能发生免疫介导不良事件 (imAE) 的比例。对研究后接受造血干细胞移植 (HSCT) 患者的结局进行了独立评估。
结果：
截至2021年6月15日，共53例vHR/HR-MDS 患者和48例ND-AML患者接受了Sabatolimab联合HMA治疗。该联合治疗方案安全且耐受性良好，最常见（在vHR/HR-MDS或ND-AML中≥15%）的≥3级 AEs与HMA单药类似，包括血小板减少症（43.4% vs 45.8%）、中性粒细胞减少症（47.2% vs 50.0%）、贫血（28.3% vs 33.3%）和粒缺伴发热（35.8% vs 29.2%）。无vHR/HR-MDS 患者因AE停止治疗，只有3例ND-AML 患者因AE停止治疗。在vHR/HR-MDS中，24.5%患者经治疗有效并进行了造血干细胞移植（HSCT）。在研究期间，6例vHR/HR-MDS 和10例ND-AML患者发生了可能的imAE。很少有患者发生临床上显著的可能imAE，vHR/HR-MDS 患者中没有≥3级可能的imAE。 ND-AML患者中，5例患者的imAE为3级，无4/5级可能的imAE发生。
在 51例可评估反应的 vHR/HR-MDS患者中，ORR为 56.9%，中位 DOR (mDOR) 为 16.1个月（表）。 CR患者的mDOR为21.5个月（95% CI，12.1-NE）。预计的12个月PFS 率为51.9%（95% CI，30.6%～69.6%）。在40例可评估的ND-AML患者中，ORR为40.0%，mDOR为 12.6个月。CR患者的mDOR为 23.0个月（95% CI，1.3～NE）。估计的12个月PFS率为27.9%（95% CI，14.9%~42.5%）。在具有不良预后突变的患者中也观察到了持久反应，包括具有TP53突变的vHR/HR-MDS（ORR：71.4% [10/14]；mDOR 21.5 个月 [95%CI，6.7～NE]）和有至少1个ELN不良预后突变的ND-AML（TP53/RUNX1/ASXL1）（ORR：53.8% [7/13]；mDOR 12.6 mo [95%CI，1.3～NE]）。
尽管大多数 (75%) 进入缓解期的患者没有发生 imAE，但与未缓解的患者相比（0%），获得缓解的vHR/HR-MDS 患者更容易发生可能的 imAE (6/24 [25%]) (n=27)。值得注意的是，所有6例发生imAE的vHR/HR-MDS 患者都获得了缓解。在ND-AML 的患者中，无论缓解状态如何，可能的 imAE 的发生率相似。在进行HSCT的患者中，接受Sabatolimab+ HMA 治疗后进行HSCT的vHR/HR-MDS的预后好，没有发生移植物抗宿主病（GvHD）相关不良反应。
结论：
Sabatolimab + HMA安全且耐受性良好，在vHR/HR-MDS和ND-AML 患者中显示出持久的临床反应，在有不良预后突变的患者中也显示出持久的临床反应。初步结果表明在vHR/HR-MDS中Sabatolimab的免疫调节机制与获得临床反应有关，其关系需进一步研究确认。
表：vHR/HR-MDS和ND-AML患者经Sabatolimab联合HMA治疗后的ORR和缓解持续时间
研究二：接受抗TIM3和HMA联合治疗后的AML及MDS 患者的免疫细胞和白血病细胞的单细胞特征
标题：Single-Cell Characterization of the Immune and Leukemic Cells Following Anti-TIM3 and Hypomethylating Agent Combination Therapy in Patients with AML or MDS
摘要号：801（Oral）
发布日期：2021年12月13日
目的：
研究TIM3抑制剂（Sabatolimab、MBG453）联合HMA治疗的机制。
方法：
本研究分析了Ib期临床研究(NCT03066648)中， 11例难治/复发AML患者和1例MDS患者的反应，反应率为5/12（3例CR，2例CRi）。用scRNA+TCRαβ-seq 和流式细胞术分析了配对的骨髓和外周血样本中的CD45+免疫细胞和白血病原始细胞。此外，结合来自10 个不同血液肿瘤中心的160个BM样本和健康对照的scRNAseq数据，对TIM3和其他免疫检查点在不同细胞中的表达进行了研究。
结果：
超过500,000个细胞的单细胞转录组测序（scRNA-seq）数据分析表明，与PD1和CTLA4不同，HAVCR2 (TIM3) 主要在 NK 细胞和髓系细胞（包括树突细胞 [DCs]、巨噬细胞和单核细胞）中表达。HAVCR2在健康对照T 细胞中表达很低，而在血液恶性肿瘤患者的活化T细胞上表达较高。与健康受试者相比，AML的HSC中HAVCR2表达普遍上调。接受抗TIM3+HMA治疗的20个样本（n=7 患者）的ScRNAseq 数据显示，反应患者（n=4）基线中 DCs 的表达高于非反应患者（n=3）。接受抗TIM3+HMA治疗后，DCs显著扩增，反应患者的与白细胞介素产生（IL-1b、IL-18）相关的通路上调，提示炎症小体反应的激活。
基线时扩增最明显的NK 表型表达的 HAVCR2量最高。抗TIM3+HMA治疗可调节 NK 细胞，在反应患者尤其明显，NK 细胞可下调 HAVCR2 并上调 NF-κB 通路。重要的是，NF-κB 通路在反应患者的其他细胞类型中上调，但在无反应患者中则不然。相比之下，在反应和非反应患者的多种不同细胞类型中，IFN-γ反应均被下调。
HAVCR2在共表达NK受体的T细胞中表达最高，并且细胞毒性最强。scTCRαβ-seq分析表明，联合治疗对T细胞克隆性没有显著影响，但1例CR患者有明显扩增的大颗粒淋巴细胞 (LGL) 克隆，占比为4%～25%。在有反应患者中，HAVCR2+调节性T细胞在治疗后较基线时减少，并对 IFN-γ失去反应，无反应患者则无这种表现。对白血病细胞和免疫细胞相互作用的预测分析未显示抑制性PD1或CTLA4与其配体之间有显著相互作用，但在白血病骨髓中有显著的LGALS9 - HAVCR2相互作用，有反应的患者的相互作用更强，在治疗后减少。无反应患者通过 PVR 及其配体在 T/NK 细胞和原始细胞之间具有多重相互作用，这可能代表了抗TIM3+HMA 治疗的一种耐药机制。
结论：
TIM3表达于白血病细胞、DC细胞、髓系细胞和 NK 细胞，相应的，体内实验主要在这些细胞类型中观察到了TIM3的阻断效应。在有反应患者中，TIM3抑制剂联合HMA治疗后 T/NK 细胞中的NFκB通路被激活，同时抑制性相互作用减少。我们的结果明确指出TIM3 阻断对免疫细胞的不同影响，有助于开发可预测疗效的生物标记物。
研究三：TIM3抑制剂MBG453（Sabatolimab）联合HMA治疗后的R/R AML或高危MDS患者移植的结局
标题：Allogeneic Hematopoietic Cell Transplantation Outcomes of Patients with R/R AML or Higher-Risk MDS Treated with the TIM3 Inhibitor MBG453 (Sabatolimab) and Hypomethylating Agents
摘要号：3677
发布日期：2021年12月13日
目的：
回顾性分析Sabatolimab+HMA 1b期研究后接受HSCT的患者结局。
方法：
这是一项多中心、开放标签Ib剂量递增研究 (NCT03066648)，纳入未接受HMA治疗的IPSS-R高危或极高危的MDS或R/R AML或ND- AML 患者。Sabatolimab通过静脉注射给药，每2周（Q2W；第 8、22 天）或每4周（Q4W；第8天），地西他滨（20mg/m2；静脉注射第1～5天）或阿扎胞苷（7520mg/m2；静脉注射第1～7天）。回顾Sabatolimab+HMA治疗后行HCT的患者病例，采用MAGIC标准评估急性GvHD (aGvHD) 和需要全身免疫抑制治疗的慢性GvHD (cGvHD) 。免疫抑制的日期为cGvHD发生的日期。
结果：
共28例患者接受移植，中位年龄为67岁（范围 23～77）；男性18人，女性10人。19例MDS，3例CMML，6例AML（5例R/R AML）。入组时，不良预后突变、染色体核型和/或 IPSS-R的特征见表（表1）。分子学分析确认了几个极高危分子特征，包括7例TP53 突变(7/28)、6例RAS 突变、4例ASXL1 突变和3例RUNX1突变患者（图 A）。16例患者接受阿扎胞苷治疗，12例接受地西他滨治疗。1例患者还接受了抗PD1抗体 Spartalizumab治疗。中位治疗疗程为4（范围1～14）。从最后一剂Sabatolimab到HSCT的中位时间为 41天（范围 10～152 天）。中位随访时间为 21.2个月。
4例患者接受清髓预处理，20例患者接受减低强度预处理。GvHD 预防包括移植后环磷酰胺为基础的方案 (n=6)、他克莫司和甲氨蝶呤 (n=9)，以及CsA、MMF 和 ATG (n=1)。 无关供者（n=17）、亲缘全相合（n=6）和替代供者（haplo n=2；7/8 MMUD n=2）。
16例患者发生aGvHD，4例患者为3-4 级 aGvHD，其中2例患者为4期GI 疾病，1例患者为3期GI 疾病，1例患者为4 期皮肤GvHD。1例患者在发生G4 aGvHD后死亡。 8例患者出现需要全身免疫抑制的cGvHD，无1例死亡或复发。接受 Spartalizumab 的患者有 2 级皮肤 GvHD，未发生cGvHD。
HSCT后的中位 OS未达到，2年的RFS率64%，OS率为 69%（图B）。单变量分析未发现 OS 与疾病之间的关联性（图C）。值得注意的是，NRAS或 KRAS 突变的患者（移植后预后不佳患者）的结果并不比RAS WT患者差（p = 0.66），预计的2年OS率为80%。TP53突变的患者结局更差（图D，p<0.01）。
结论：
抗 TIM3抑制剂联合HMA治疗高危MDS 和AML后行HSCT的患者结局通常较好，该有限的患者组中GvHD相关毒性与历史发生率一致。该亚组RAS 突变的患者没有继往描述的不良结局，而TP53 突变的患者仍然是高风险。
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[1].https://ash.confex.com/ash/2021/webprogram/Paper146039.html
[2].https://ash.confex.com/ash/2021/webprogram/Paper147150.html
[3].https://ash.confex.com/ash/2021/webprogram/Paper151455.html
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