一年一度的美国血液学会（ASH）年会是全球血液学领域规模最大、涵盖最全面的国际学术盛会之一。今年12月11日~14日，第63届ASH即将召开。会议将汇集世界各地的血液病学专家，并将公布众多的临床及科研成果。本次大会期间公布了多项再生障碍性贫血（AA）、免疫性血小板减少症（ITP）、骨髓增生异常综合征（MDS）及艾曲泊帕治疗这些疾病的数据。【肿瘤资讯】第一时间筛选其中的重要研究特作梳理，以供参考。
研究一：STOPAGO研究：在原发性免疫性血小板减少症(ITP)中停止血小板生成素受体激动剂(TPO-RAs)治疗后的长期反应率
标题：Rate of Prolonged Response after Stopping Thrombopoietin-Receptor Agonists Treatment in Primary Immune Thrombocytopenia (ITP): Results from a Nationwide Prospective Multicenter Interventional Study (STOPAGO)
摘要号：583（Oral）
时间：2021年12月13日，10:30 AM
目的：
本研究的主要目的是确定持续性或慢性且近期未接受任何潜在治愈性治疗（即脾切除术或利妥昔单抗）的ITP患者在TPO-RAs治疗至少3个月达完全反应（CR），停药后24个月和52个月达到长期缓解的比例。
方法：
这是一项在法国开展的前瞻性多中心研究，入组持续性/慢性成人ITP患者，TPO-RA治疗至少三个月，TPO-RA维持血小板计数在CR水平至少两个月；排除既往TPO-RA减停失败或TPO-RA启动前后两个月内使用利妥昔单抗或脾切除患者。患者分别以每2周减量25mg或每周减量1ug/kg减停艾曲泊帕或罗米司亭。TPO-RA必须在10周内减停完毕。如果停药后复发，由研究者自行决定是否开始新的治疗。主要终点是在停用TPO-RA后第24周（6个月）时的总体反应率（CR+R）。次要终点是第52周的总体反应率、第24周和第52周的出血事件以及确定长期反应的预测因素。
结果：
共纳入49例患者（30例女性，61%），2例持续性ITP，47例慢性ITP，中位年龄为58.5（41～73）岁。40例患者接受艾曲泊帕治疗，9例接受罗米司亭治疗。在ITT人群中，27/48（56.2%；95% CI，29.5～58.8）例患者达到主要终点并在停用TPO-RAs后第24周维持反应，其中15/27（55%）例在此时仍维持完全反应。在停用TPO-RAs后52周的随访期间，25/48（52.1%；95% CI，37.2~66.2）例患者维持反应。第24和52周时分别有13/21（61.9%）和15/23（65.2%）患者发生出血事件，中位血小板计数分别为31×109/L（26~39）、31×109/L（23~39）。没有发生严重出血事件（法国出血评分>8）。开始减量后的中位复发（PLTC <30x109/L）时间为8周。在第24周前复发的21例患者中，13例患者再次接受相同的TPO-RA治疗，获得CR的中位时间为2（2~4）周。在单变量分析中，年龄、ITP持续时间、停药前TPO-RA持续时间、入组时的血小板计数和TPO-RA药物类别不能预测持续应答。
结论：
在最初达到稳定CR的慢性ITP患者中，停用TPO-RAs后的持续应答率出乎意料的高。复发主要在停药后的前几周内出现，之后很少复发，且没有严重出血事件。尽管尚未确定相关预测因素，但本研究支持在实现稳定CR的患者中逐渐减少TPO-RAs的剂量。
图：TPO-RAs停药后52周内复发情况
研究二：重型再生障碍性贫血免疫抑制治疗后染色体异常和继发髓系肿瘤的强预测因子
标题：Strong Predictors of Chromosomal Aberrations and Myeloid Neoplasia Following Immunosuppression Therapy for Severe Aplastic Anemia: A Retrospective Cohort Study
摘要号：601（Oral）
时间：2021年12月13日，10:30 AM
目的：
探讨重型再生障碍性贫血（SAA）患者在免疫抑制治疗（IST）后继发髓系肿瘤或发生染色体异常的预测因素、遗传特征和长期结局。
方法：
回顾性队列研究，纳入1989年至2020年在NIH接受IST治疗且发生克隆演变的SAA患者，分为“高危”（髓系肿瘤，或孤立的7号染色体异常/复杂核型）和“低危”（孤立染色体异常且无髓系肿瘤）。分析克隆演变的预测因子。长期结局包括总生存期（OS）和异基因造血干细胞移植（HSCT）。
结果：
共纳入659例SAA患者，95例发生了克隆演变，其中59例高危，36例低危。诊断时年龄>48岁和治疗前中性粒细胞计数（ANC）>0.87x109/L是高危克隆演变的强预测因子，风险比（HR）为5.51。48岁以上患者，高危克隆演变的5年累积发生率（CI）为13.9%，而<48岁患者5年CI为3.8%（p<0.001）。基线ANC>0.87x109/L的患者（无论年龄），5年CI为17%（p<0.001）。与仅应用IST相比，艾曲泊帕联合IST不增加高危克隆演变（p=0.3）。具有高危克隆演变患者的5年OS为35%，而低危克隆演变患者为84%（p<0.001）。高危克隆演变患者中，接受HSCT者的OS比接受药物治疗或支持治疗的患者更优（p=0.005）。
RUNX1和ASXL1是高危克隆演变患者最常见的突变基因，而BCOR/L1是低危克隆演变患者最常见的突变。
结论
年龄>48岁和治疗前ANC>0.87x109/L是预测AA患者IST后高危克隆演变的有效预测因子。低危克隆演变患者的预后良好，但未接受HSCT的高危克隆演变患者的预后很差。高危克隆演变患者中可见MDS相关基因突变的富集，尤其是RUNX1突变。
图：克隆演变累积发生率
研究三：SOAR研究更新：艾曲泊帕联合环孢素一线治疗成人重度获得性再生障碍性贫血患者的疗效和安全性
标题：Efficacy and Safety of Eltrombopag Combined with Cyclosporine As First-Line Therapy in Adults with Severe Acquired Aplastic Anemia: Results of the Interventional Phase 2 Single-Arm Soar Study
摘要号：2174（Poster）
时间：2021年12月12日，6:00 PM-8:00 PM
目的：
评估在ATG治疗不可行的情况下，艾曲泊帕（EPAG）+CsA（不含ATG）一线治疗成人重度获得性再生障碍性贫血（SAA）患者的疗效和安全性。
方法：
一项干预性、II期、单臂、多中心、开放标签研究。初诊SAA患者接受EPAG（150mg/d，东亚人群100mg/d）+CsA治疗6个月，应答者继续CsA治疗24个月（后来方案减少到18个月）。主要终点是6个月的总反应率（ORR）。
结果：
纳入54例患者，中位年龄为55.0（40.0～67.0）岁，亚裔占40.7%。EPAG的中位剂量为150.0（100.0～150.0）mg/天。研究达到了主要终点，25/54例患者在6个月内达到CR或PR（ORR 46.3%；95% CI，32.6%～60.4%），其中2例（3.7%）CR。3个月时的ORR为40.7%（95% CI，27.6%～55.0%；n=22/54）。6个月内，70.4%的患者至少一次脱离输血依赖（即≥28天无需血小板输注和/或≥56天无需红细胞输注），包括100%（25例）的应答者和44.8%（13/29）无应答者。达到≥56天脱离红细胞输注依赖的患者占40.7%（应答者：68.0%；无应答者：17.2%）；达到≥28天脱离血小板输注依赖的患者占70.4%。
不良事件（AEs）发生率为52/54（96.3%）；45（83.3%）例患者发生治疗相关AE（TAEs），其中23（42.6%）例患者发生≥3级TAEs。最常见的所有级别AEs为血胆红素升高（40.7%）、恶心（29.6%）、丙氨酸转氨酶升高（22.2%）和腹泻（22.2%）。7例（13.0%）患者因≥3级AEs暂停治疗。8例患者死亡（AA [n=3]；COVID-19、出血、多器官功能障碍综合征、发热和血栓形成[均n=1]），均与治疗无关。
结论：
EPAG+CsA治疗可能使不适合移植且ATG不耐受或不可及的SAA患者获益。治疗6个月，所有应答者和几乎一半的无应答者都达到至少一次脱离输血依赖。这表明EPAG+CsA治疗可减轻输血负担，且未发现新的安全信号。
图：6个月内≥1次脱离红细胞（≥56天）和/或血小板（≥28天）输注依赖的患者比例
研究四：艾曲泊帕联合强化免疫抑制疗法治疗中国重型再障患者疗效预测因素
标题：Predictors of Efficacy in Chinese Patients with Severe Aplastic Anemia Treated with Eltrombopag and Intensive Immunosupressive Therapy
摘要号：1115（Poster）
时间：2021年12月11日，5:30 PM-7:30 PM
目的：
探讨中国人群中SAA患者预测艾曲泊帕治疗反应的临床和实验室特征。
方法：
多中心回顾性研究，共纳入59例接受IST联合艾曲泊帕治疗的SAA成年患者，IST方案为r-ATG，3.5mg/kg/d×5d及CsA3～5mg/kg/d，艾曲泊帕方案为75mg/d×6个月。使用ROC曲线来预测影响艾曲泊帕疗效的因素。
结果：
中位随访13个月（6～29），总缓解率（ORR）为76%（45例），其中完全缓解（CR）16例（27%），29例（49%）部分缓解（PR）。
淋巴细胞计数（P=0.042，AUC=0.721，95%CI 0.537～0.904），网织红细胞百分比（P=0.007，AUC=0.793，95%CI 0.631～0.955），红细胞分布宽度-变异系数（RDW-CV）（P=0.042，AUC=0.721，95%CI 0.493～0.948）与艾曲泊帕的疗效呈正相关。RDW-CV升高与网织红细胞的生成有关。更高的淋巴细胞计数、网织红细胞百分比和RDW-CV可能表明更好的骨髓残存造血功能。
结论：
治疗前淋巴细胞计数、网织红细胞百分比和RDW-CV是中国SAA患者IST联合艾曲泊帕治疗疗效的简单预测指标。
研究五：艾曲泊帕联合或不联合免疫抑制剂治疗复发/难治性再生障碍性贫血患者的疗效和安全性
标题：Efficacy and Safety of Eltrombopag with or without Immunosuppressant in Patients with Relapsed/Refractory Acquired Aplastic Anemia: A Real-World Experience
摘要号：1124（Poster）
时间：2021年12月11日，5:30 PM-7:30 PM
目的：
评估和比较艾曲泊帕（EPAG）+免疫抑制治疗（IST）和EPAG单药在真实世界中治疗复发/难治性再生障碍性贫血）AA患者的疗效和安全性。
方法：
所有患者均为至少6个月前接受标准IST后复发/难治。二线治疗方案中均包括EPAG，起始剂量25mg/天，每2周增加一次剂量，最高150mg/天，直到达到最佳应答，疗程至少6个月。部分患者同时接受环孢素A（CsA）或他克莫司（FK506）治疗。
结果：
共纳入99例患者，其中83例非重型AA（NSAA），16例SAA。EPAG治疗时的中位年龄为46（13～88）岁，EPAG中位疗程为11（6～41）个月，中位随访18（6～41）个月。单纯EPAG组27例；EPAG+IST组72例，其中41例（56.9%）接受了EPAG+FK506治疗，31例（43.1%）接受了EPAG+CsA治疗。EPAG+IST组和EPAG组患者基线特征相似。EPAG+FK506和EPAG+CsA组在第3、6、12个月的OR、CR率无显著差异。EPAG+IST和EPAG单药组第3个月的OR率分别为33.3％和22.2％（P=0.284），第6个月的OR率分别为61.1％和37.0％（P=0.032），第12个月的OR率分别为67.2％和42.1％（P=0.051），应答时间[3（1～12）vs3（1～7）个月，P=0.679]和第3/6/12个月的CR率无显著差异（6.9%/12.5%/20.7% vs 3.7%/7.4%/5.3%，P>0.05）。EPAG+IST组和EPAG单药组第12个月的复发率分别为9.8％和27.3％（P=0.154）。对于接受EPAG+IST治疗的患者，应答患者较无应答患者的基线网织红细胞计数更高[60.25（11.5～230.5）×109/L vs 16.7（6.6～56.6）×109/L，P=0.040]。对于EPAG单药治疗的患者，未发现总缓解率的预测因素。EPAG+IST和EPAG单药组导致剂量调整的不良事件均少见（见下表）。两组均无死亡病例，克隆演变率无显著差异，EPAG+IST和EPAG单药治疗组的克隆演变率分别为2.8%和3.7%（P=1.000）。
表：EPAG+IST组和EPAG单药组的应答率
对于复发/难治性AA患者，EPAG+IST的6个月OR率高于EPAG单药治疗，安全性相当。基线网织红细胞计数较高的患者对EPAG+IST治疗更易获得应答。
研究六：EQol-MDS研究：艾曲波帕治疗低危MDS患者血小板减少症的NGS评估初步分析
标题：NGS Evaluation of the Eqol-MDS Trial: Preliminary Analysis of Eltrombopag for Thrombocytopenia of Low-Risk MDS
摘要号：1516（Poster）
时间：2021年12月11日，5:30 PM-7:30 PM
目的：
在MDS中血小板减少症的治疗方法较少。在全球多中心II期临床研究EQol-MDS中报道了艾曲泊帕治疗较低危MDS的疗效及安全性（Oliva et al. Lancet Hem 2017）。但对MDS疾病进展的安全性考量仍是此领域的热点问题。本报告使用靶向测序对EQoL-MDS试验中纳入的患者进行主要驱动基因或候选驱动基因的全面分析，从而进一步评估艾曲波帕安全性。
方法：
使用SureSelect定制试剂盒进行连续（每3个月）测序，其中350个基因选自血液系统恶性肿瘤中已知的癌基因或抑癌基因。本分析是在基线、第12周和24周时进行的。
本报告展示了参与试验的前21例（13例艾曲波帕，9例安慰剂）患者和生物样本的初步结果。患者平均年龄为62（±15）岁，13例患者为男性。根据WHO 2016分类，11例为MDS伴单系发育异常（SLD），7例患者伴多系发育异常（MLD），1例安慰剂患者为伴原始细胞增多-1（EB-1），1例安慰剂患者为无法分类。在艾曲泊帕组及安慰剂组IPSS-R评分极低危组、低危组及中危组分别为4、8、1例及5、2、1例。16例患者染色体核型正常，4例检出del（20q），1例检出+14。
基线时总共发生了49个基因突变，除2例艾曲泊帕组及1例安慰剂组外，所有患者均伴的一个或多个基因突变（图）。值得注意的是，在艾曲泊帕组中，有2例出现基因突变丢失，其中1例获得IWG定义的完全缓解；但有另1例MDS EB-1患者新增出现ZRSR2。2例安慰剂组患者的获得新的基因突变（表）。
结论：
艾曲泊帕治疗低危MDS是有效且安全的。在临床和分子水平上初步分析均未发现艾曲波帕诱导疾病进展。艾曲泊帕治疗达完全缓解期间可能会发生突变丢失。
表：不同治疗组随访期间基因突变的改变
A） 艾曲泊帕组（n=13）
B）安慰剂组（n=8）
图：基线基因突变
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[2]https://ash.confex.com/ash/2021/webprogram/Paper146070.html
[3]https://ash.confex.com/ash/2021/webprogram/Paper147733.html
[4]https://ash.confex.com/ash/2021/webprogram/Paper152756.html
[5]https://ash.confex.com/ash/2021/webprogram/Paper145549.html
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