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朱宇熹教授：ORIENT-12打造新型联合方案，信迪利单抗联合GP方案疗效耐受双创优

2021年11月15日

整理：肿瘤咨询

来源：肿瘤资讯

我国自主研发的PD-1抑制剂信迪利单抗联合吉西他滨+铂类（GP）一线治疗晚期鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）的ORIENT-12研究公布结果，方案显示出卓越的疗效和耐受性，并已经获批晚期鳞癌一线适应证，为晚期肺鳞癌患者再添一线标准治疗方案。【肿瘤资讯】特邀重庆医科大学附属第一医院朱宇熹教授进行专访，就晚期肺鳞癌的治疗发展历程，ORIENT-12研究结果和临床实践经验做出分享。

朱宇熹

重庆医科大学附属第一医院

主任医师、副教授、硕导
日本京都大学, 医学博士，博士后
重医附一院金山院区肿瘤科负责人
重庆市学术技术带头人后备人选
重庆市两江新区肿瘤质控中心副主任
中华医学会肿瘤放射治疗专委会全国青委
中国抗癌协会肿瘤标志专委会全国青委
重庆市中西医结合协会肿瘤专委会副主委
重庆市医学会放射治疗专委会青委副主委
重庆市医师协会肿瘤医师分会鼻咽癌专委会副主委
重庆市健促会肿瘤学专委会副主委

免疫联合方案为晚期肺鳞癌治疗带来突破

朱宇熹教授：

肺癌主要分NSCLC和小细胞肺癌（SCLC），NSCLC的病理学主要包括鳞癌和腺癌，以及其他类型NSCLC，近年来治疗进展飞快。鳞癌是NSCLC的重要组成部分。由于鳞癌很少具有驱动基因突变，所以疗效劣于腺癌。

但是随着免疫检查点抑制剂（ICI）的应用，鳞癌治疗的疗效发生了巨大飞跃，很多鳞癌的研究给患者带来了新的希望，在临床上也看到了很好的疗效。（1）单药方面，CheckMate 078研究是在中国患者为主的东亚人群中进行的NSCLC二线治疗研究，发现鳞癌患者可以从纳武利尤单抗二线治疗中获益，客观缓解率（ORR）和对照组相比有明显提高；（2）KEYNOTE-407研究是帕博利珠单抗联合化疗一线治疗的研究。提示联合治疗可为鳞癌患者带来生存获益，无论PD-L1表达。当然联合化疗毒副反应增大，可能对部分患者治疗造成干扰。（3）RATIONALE 307是一项替雷利珠单抗联合化疗一线治疗鳞癌患者的研究，联合组同样获益明显。

同样是针对晚期肺鳞癌的研究，信迪利单抗联合GP方案的ORIENT-12研究中，两组中位PFS分别是5.5个月 vs 4.9个月，HR 0.536。研究的一个特点是考虑到鳞癌类型，联合的化疗方案不是紫杉类，而是GP，对于鳞癌来说GP方案可能是更好的治疗手段，信迪利单抗选择GP方案做联合也是研究的一个亮点。从PFS来看是具有优势，1年PFS率较对照组提高了7倍。

因此，免疫单药在二线治疗具有优势。一线治疗的主流方案还是PD-1单抗联合化疗，相比单纯化疗具有显著获益。希望看到未来真实世界大规模的数据报道。总体来说免疫治疗为晚期肺鳞癌患者生存带来了显著获益。

鳞癌驱动基因异常人群较少，手术难度较大，ICI在鳞癌的综合治疗中起到日益重要的作用

朱宇熹教授：

首先，腺癌的特点是驱动基因突变发生率较高，特别是东亚人群基因异常发生率超过50%，甚至有达到60%的报道。针对基因异常可以使用相应的靶向药物，现在已经有很多新药出现，最常见的是EGRR抑制剂，包括一代、二代、三代，单药或联合治疗方案。而东亚人群中，鳞癌基因异常的比例和欧洲人群类似，发生率低，仅有10%左右2。过去认为鳞癌没有特别有效的治疗方法，ICI问世以后，发现PD-L1表达水平超过50%的鳞癌患者使用ICI的有效率和PFS都非常好。

第二，鳞癌以中央型为主，手术难度较大，如果没有规律体检，有可能发现的时候就是包块伴肺不张，手术困难，常使用化放疗，但疗效并不是太好。现在对于局部晚期肺癌可以在化放疗之后行免疫治疗，5年生存率可以达到43%，生存具有明显获益。局部晚期肺癌还可以通过ICI联合化疗甚至放疗进行手术转化，但是一定要注意免疫治疗间质性肺炎等不良事件（AE），以及可能增加手术难度的问题。对于大多数中心来说，综合治疗全程管理是非常重要的问题，手术方式，放疗方式，AE管理等都需要更多临床研究来确定。

信迪利单抗联合GP一线治疗获益显著，未显著增加AE发生率

朱宇熹教授：

对于鳞癌来说ICI是非常好的药物。鳞癌缺乏驱动基因，且PD-L1表达水平较高，从ICI中获益程度更高。ORIENT-12研究使用GP方案进行联合是研究的一个亮点，GP方案治疗鳞癌更为有效，强强联合使得PFS具有显著获益，两组的1年PFS率22.3% vs 3.1%，超出对照组7倍多，不论PD-L1表达水平高低都有获益，显示出化疗和免疫治疗的协同作用，GP化疗可能具有增强免疫细胞活性，增加抗原提呈等作用。

ORIENT-12研究OS结果还没有成熟，从目前数据来看HR是0.57，有明显获益趋势。GP方案的AE主要是血液学系统毒性，联合信迪利单抗后AE发生率并没有显著增加，3~5级AE发生率只有6%左右，治疗中断率很低。但是免疫治疗还是有一些涉及内分泌、肠道、肺部等的独特AE，所以在治疗中应加强患者随访，在本身疗效良好的情况下，注重AE管理。

另外还有一点将来的思考。对于晚期鳞状NSCLC，信迪利单抗联合GP已经成为标准治疗方案。20%使用ICI治疗的患者具有长期获益，但是患者最终会发生耐药，如何克服免疫治疗的耐药是值得研究的课题。将来可能要考虑增加一些其他手段，发现更多免疫治疗靶点，开发新型药物，可能有助于进一步提高疗效，这也是未来几年主要的研究方向。

信迪利单抗整体疗效和安全性良好，需继续关注不良反应，注重全程管理

朱宇熹教授：

使用ICI要有整体全程管理的思考。免疫治疗的一些AE是我们过去从来没见过的，比如内分泌AE，消化道AE，甚至会引起视力下降，严重肺炎和心脏毒性。现在药物的种类众多，无论使用哪种药物都要在AE管理方面进行深入的分析思考，做好预案，在治疗中定期随访内分泌、心脏、肺功能等，为治疗保驾护航。我们在重庆医科大学附属第一医院金山分院专门成立了肿瘤心脏多学科协作（MDT）团队，重点关注心脏毒性，积累了一些经验。一定要进行早期及时随访，发现AE及时处理，对于严重的心脏和肺部AE，如果早期进行处理，很多患者能够从AE中完全缓解，这也需要其他科室的紧密配合。后续能否继续进行免疫治疗应根据指南严格执行，这是全程管理的问题。

药物在临床使用过程中需要大数据总结，药物不良反应特征和发生率不同，需要重视各种药物的特性。免疫治疗越来越多地采用联合治疗方式，联合治疗可能增加毒性反应。临床实践中信迪利单抗总体疗效和安全性良好，没有3级以上AE的发生，当然还需要更多的数据积累。

责任编辑：肿瘤资讯-小编
排版编辑：肿瘤资讯-小编

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