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疗效显著，安全性可控-替雷利珠单抗联合化疗给晚期鳞状NSCLC患者带来更多一线治疗选择

2021年11月30日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

免疫治疗的兴起，极大改善了晚期NSCLC的一线治疗现状，给患者带来更多治疗选择的同时，也给患者带来更多临床获益。本研究旨在探索替雷利珠单抗联合化疗一线治疗对于晚期鳞状NSCLC的临床疗效和安全性。结果显示，相比于单纯化疗，替雷利珠单抗联合化疗可以显著改善患者PFS，降低疾病进展和死亡风险，并且安全性可控，给晚期鳞状NSCLC带来更多一线治疗选择。

背景

目前而言，有三项大型随机对照Ⅲ期临床研究对PD-1/PD-L1抑制剂联合化疗相比于化疗对未选择PD-L1表达水平的晚期鳞状NSCLC患者中的临床疗效和安全性进行相关探索。KEYNOTE-407研究结果显示，相比于单纯化疗，帕博利珠单抗联合卡铂+紫杉醇或非紫杉醇化疗可以显著改善转移性鳞状NSCLC患者的总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）。IMpower 131研究显示，相比于单纯化疗，阿替利珠单抗联合化疗仅可以改善转移性鳞状NSCLC患者的PFS而非OS。CheckMate 227临床研究中，转移性NSCLC患者（非鳞状NSCLC，n=543；鳞状NSCLC，n=212）基于不同组织学类型分别接受单纯化疗或化疗联合纳武利尤单抗治疗，该试验主要研究终点OS未达到。探索性分析结果显示，相比于单纯化疗，联合治疗组鳞状NSCLC患者PFS有显著改善，客观缓解率（ORR）更高。基于上述研究结果，帕博利珠单抗联合标准化疗获批晚期鳞状NSCLC一线治疗，其他PD-1/L1抑制剂联合化疗对于鳞状NSCLC的疗效和安全性如何，有待于进一步研究证实。本研究旨在探索替雷利珠单抗联合化疗一线治疗对于晚期鳞状NSCLC的临床疗效和安全性。

方法

RATIONALE 307研究是一项开放标签、多中心、随机、Ⅲ期临床研究，入组患者为年龄18~75岁、经组织学证实的ⅢB/Ⅳ期的初治鳞状NSCLC患者。携带EGFR敏感突变、ALK融合突变、既往有间质性肺病病史和非感染性肺炎患者被排除在研究之外。入组患者随机（1:1:1）接受下述任意一种治疗方案：替雷利珠单抗（200mg，D1）联合紫杉醇（175mg/m2，D1）和卡铂化疗（曲线下面积AUC=5，D1）（A组）；替雷利珠单抗联合白蛋白结合型紫杉醇（100 mg/m²，第 1、8和15天）和卡铂（AUC=5，D1）化疗（B组）；紫杉醇（175mg/m²，D1）+卡铂（AUC=5，D1）化疗（C组）。上述治疗方案均为三周一疗程。根据疾病分期和PD-L1不同表达水平（<1% vs 1%~49% vs≥50%）对患者进行分层。本研究主要研究终点为PFS，次要研究终点为OS、ORR、缓解持续时间（DoR）以及安全性等。

结果

2018年7月30日至2019年6月13日期间，360例患者符合入选标准，被随机分到A组（n=120，33.3%）、B组（n=119，33.1%）和C组（n=121，33.6%），具体流程如图1所示。B组和C组中分别有1例和4例患者并未接受既定研究方案治疗，上述5例患者被纳入到ITT人群，但不包括在安全性分析集中。本研究中位研究随访时间为8.6个月（95% CI，8.1~9.0个月），截止至2019年12月6日，A组和B组中分别有63例（52.2%）和66例（55.5%）患者仍在继续接受治疗。C组没有患者继续接受既定方案治疗，89例患者（73.6%）仍在随访中，其中30例患者后续接受替雷利珠单抗单药治疗。三组患者基线特征相似，结果如表1所示。

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图1 临床试验设计流程图

表1 入组患者基线特征

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A组和B组患者的中位替雷利珠单抗治疗持续时间分别为32.3 周（范围，3.0~64.0周）和30.9周（范围，3.0~62.3周），中位替雷利珠单抗治疗周期数均为10个。A组和B组中分别有49例（40.8%）和44例患者（37.3%）接受9~12个周期替雷利珠单抗治疗，另外，分别有32例（A组，26.7%）和28例患者（B组，23.7%）接受超过12个周期替雷利珠单抗治疗。A组和B组中替雷利珠单抗的中位相对剂量强度分别为97.7%（范围，63.6%~107.7%）和91.3%（范围，54.5%~100.0%）。

在A、B和C组中，中位化疗周期数分别为4.5（1~6）、4.0（1~6）和4.0（1~6）。在暴露持续时间、剂量强度、给药次数和治疗周期方面，A组和C组化疗暴露相似。B组中白蛋白结合型紫杉醇和卡铂的中位相对剂量强度低于A组和C组中的紫杉醇和卡铂。

相比于单纯化疗（C组），替雷利珠单抗联合化疗（A组和B组）一线治疗可以显著延长鳞状NSCLC患者PFS（独立委员会评估，IRC），结果如图2A和2B所示。A、B和C组患者的中位PFS分别为7.6个月（95% CI，6.0-9.8）、7.6个月（95% CI，5.8~11.0）和5.5个月（95% CI，4.2~5.7）。A组和C组之间的分层HR为0.524（95% CI，0.370-0.742；P<0.001），B组和C组之间的分层HR为0.478（95% CI，0.336~0.679；P<0.001）。在第9个月时，A组、B组和C组患者的PFS率分别为41.7%（95% CI，30.9~52.1）、47.2%（95% CI，36.5~57.2）和17.5%（95% CI，9.8~26.9）。研究中评估（INV）PFS与上述结果一致。

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图2 IRC评估PFS分析

在大多数亚组中，相比于单纯化疗，替雷利珠单抗联合化疗显著延长IRC评估PFS，结果如图2C和2D所示。在IIIB期患者中，A组、B组和C组患者的中位PFS分别为9.8、11.0和5.6个月。与化疗相比，A组和B组患者的疾病进展和死亡风险均显著降低（A组 vs C组：HR，0.402；95% CI，0.215~0.750；B组 vs C组：HR，0.372；95% CI，0.202~0.686）。在IV期疾病中同样也发现类似趋势（A组vs C组：7.6 vs 5.2个月；HR，0.570；95% CI，0.376~0.862；B组vs C组：7.4 vs 5.2个月；HR，0.537；95% CI，0.350~0.824）。不论PD-L1表达水平如何，联合治疗均可以给患者带来显著PFS获益。

就有效率而言，相比于C组（50%；95% CI，40.4%~58.8%），A组（73%；95% CI，63.6%~80.3%）和B组（75%；95% CI，66.0%~82.3%）反应率更高，结果如表2所示。A组、B组和C组的中位DoR分别为8.2个月、8.6个月和4.2个月。无论PD-L1表达水平如何，替雷利珠单抗联合化疗组ORR更高。本研究中位随访时间为8.6个月（95% CI，8.1~9.0个月），目前OS数据并不成熟。

表2 有效率分析

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就安全性而言，几乎所有患者在治疗过程中均发生不良事件（TEAE），发生率≥20%的TEAE如表3所示。在所有治疗组中，最常见的3级及以上TEAE是中性粒细胞水平降低。118例患者报告严重TEAE，A组、B组和C组中分别有44例（36.7%）、45例（38.1%）和29例（24.8%）患者发生严重TEAE。A组、B组和C组中因TEAE发生导致治疗中断的患者分别有15例（12.5%）、35例（29.7%）和18例（15.4%）。A组和B组中因TEAE发生导致永久停用替雷利珠单抗的患者分别有12例（10.0%）和12例（10.2%），结果相似。

表3 不良事件发生汇总

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353例患者（99.4%）发生治疗相关AE（TRAE），最常见的是贫血、脱发和中性粒细胞水平降低。296例患者发生3级及以上TRAE：A组103例（85.8%），B组99例（83.9%），C组94例（80.3%）。3级及以上TRAE主要为血液学毒性，与已知的化疗相关AE一致。发生率≥ 2%的严重TRAE包括中性粒细胞水平降低（4，3.3%，A组；4，3.4%，B组；2，1.7%，C组）、发热伴中性粒细胞减少症（2，1.7%，A组; 3，2.5%，B组; 1，0.9%，C组）、血小板减少症（1，0.8%，A组; 1，0.8%，B组；3，2.6%，C组）和肺炎（3，2.5%，A组；2，1.7%，B组；0，0%，C组）。三组中导致死亡的TEAE发生相似：A组4例（3.3%），B组5例（4.2%），C组5例（4.3%）。6例患者经历导致死亡的TRAE：A组1例，B组2例，C组3例，分别为脑积水1例（A组）、肝功能衰竭1例（B组）、死亡2例（B组和C组各1例）、感染性休克2例（C组），上述TRAE并不能完全归因于替雷利珠单抗治疗。在接受含替雷利珠单抗治疗的患者中，高血糖、甲状腺功能减退和肺炎是最常见的潜在免疫介导AE，大多数免疫介导AE为1~2级，并不会导致治疗中断。

结论

RATIONALE 307 Ⅲ期临床试验结果显示，无论PD-L1表达水平如何，替雷利珠单抗联合化疗一线治疗可以显著延长晚期鳞状NSCLC患者的PFS，降低疾病进展和死亡风险，并且安全性可控，给晚期鳞状NSCLC带来更多一线治疗选择。

参考文献

Wang J, Lu S, Yu X, et al. Tislelizumab Plus Chemotherapy vs Chemotherapy Alone as First-line Treatment for Advanced Squamous Non-Small-Cell Lung Cancer: A Phase 3 Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol. 2021 May 1;7(5):709-717. doi: 10.1001/jamaoncol.2021.0366. PMID: 33792623; PMCID: PMC8017481.

责任编辑：Nydia
排版编辑：Nydia

2021年12月07日

李国君

冀中能源峰峰集团有限公司总医院 | 血液肿瘤科

替雷利珠单抗联合化疗给晚期鳞状NSCLC

2021年12月05日

李孝楼

福建医科大学孟超肝胆医院 | 肿瘤内科

相比于单纯化疗（C组），替雷利珠单抗联合化疗（A组和B组）一线治疗可以显著延长鳞状NSCLC患者PFS（独立委员会评估，IRC），结果如图2A和2B所示。A、B和C组患者的中位PFS分别为7.6个月（95% CI，6.0-9.8）、7.6个月（95% CI，5.8~11.0）和5.5个月（95% C

2021年12月05日

王会宇

青岛市城阳区人民医院 | 放疗科

疗效显著，安全性可控-替雷利珠单抗联合化疗给晚期鳞状NSCLC患者带来更多一线治疗选择。