多发性骨髓瘤(MM)是最常见的血液系统恶性肿瘤之一，但由于易频繁复发，治疗方案的选择具有挑战性。在MM基础治疗方案中加入达雷妥尤单抗可改善患者缓解率和无进展生存(PFS)。这项综述性研究的旨在是系统性评估达雷妥尤单抗在复发性/难治性骨髓瘤（RRMM）和新诊断骨髓瘤（NDMM）中的疗效和安全性，并进行重要指标的荟萃分析，以含/不含达雷妥尤单抗的相同治疗组合之间的疗效和安全性差距。该研究最新结果发布于Scientist Reports 上。
研究背景
MM是第二常见的血液系统恶性肿瘤，占所有癌症的1%。尽管一系列创新药物带来巨大突破，但由于频繁复发，MM治疗仍是临床上一大挑战。5年生存率仅为52.2%，近年来发现，单克隆抗体是MM治疗承担着非常重要的角色，尤其是在新型药物即免疫调节药物(IMiD)和蛋白酶体抑制剂(PI)类中的联合使用时。
达雷妥尤单抗是一种靶向CD38的人IgG单克隆抗体，分别于2015年和2016年获得美国食品药品监督管理局(FDA)和欧洲药品管理局(EMA)批准单药治疗复发性MM。此外，达雷妥尤单抗还与多种药物联合使用的方案也获得相应适应症批准。
研究方法
研究人员在五个电子数据库中进行了系统性检索，检索日期从建库至2021年8月3日，以探讨和比较基础治疗方案中联合和不联合达雷妥尤单抗治疗复发性/难治性MM（RRMM）和NDMM的临床结局。主要结局包括死亡或疾病进展、微小残留病(MRD)阴性和严格意义的完全缓解(sCR)。次要结局为完全缓解（CR）或更佳疗效，安全性终点在研究方案PROSPERO(CRD42020222904)中预先设定。
研究人员在标题、摘要和全文水平评估了所有记录。在每个选择水平，通过计算Cohen’s kappa系数(κ)15评价评定者间可靠性。κ值≤0解释为不一致，0.01-0.20为无至轻微一致，0.21-0.40为一般一致，0.41-0.60为中度一致，0.61-0.80为实质性一致，0.81-1.00为几乎完全一致，和1.00作为完美的协议。
研究结果
研究者通过系统性检索确定13521条记录，其中12例被证明是资格列入定性合成。5 篇和 7 篇出版物分别报道了NDMM和RRMM患者。符合条件的论文报告了7种含有达雷妥尤单抗的方案。所纳入研究的主要特征总结在图1中。
图1纳入的研究特征
疗效
与对照组（所有统计把握度≥80%）相比（图2，3，4），含达雷妥尤单抗组总体(HR 0.47，CI 0.39～0.57)和标准风险MM(HR 0.43，CI 0.35～0.53)患者极少发生死亡或疾病进展。但在伴高细胞遗传学MM患者治疗概率中小于显著性水平（统计学把握度 < 80%）.与对照组相比，含达雷妥尤单抗组的MM患者更有可能达到CR或更好的缓解(OR 2.14，CI 1.66～2.75)、sCR(OR 2.29，CI 1.49～3.51)和MRD阴性(OR 3.61，CI 2.33～5.61)，所有统计学把握度均≥80%。
图2在NDMM中评价基础抗骨髓瘤治疗方案联合或不联合达雷妥尤单抗的临床疗效
图3 NDMM高细胞遗传学风险
图4NDMM标准细胞遗传学风险
NDMM安全性
血液学毒性的荟萃分析中（图5），达雷妥尤单抗组的贫血和血小板减少症发生率未高于对照组。另一方面，达雷妥尤单抗组的淋巴细胞减少症和中性粒细胞减少症发生频率更高（除贫血外，所有统计把握度均≥80%）。3～4级血液学毒性的结果一致。与对照组治疗相比，含达雷妥尤单抗组患者极少发生任何级别的周围神经病变（OR 0.76，CI 0.63～0.92，统计学把握度≥80%），而组间3～4级神经病变的频率无显著差异（OR 0.80，CI 0.40～1.60，统计学把握度 < 80%）。两组之间的第二种原发性恶性肿瘤频率相似（OR 0.88，CI 0.54～1.45，统计学把握度 < 80%）。
图5NDMM中比较含达雷妥尤单抗治疗方案与对照方案的血液学毒性
RRMM疗效
与对照组（统计学把握度均≥80%）相比（图6，7），含达雷妥尤单抗组总体(HR 0.50，CI 0.37～0.67)、标危(HR 0.38，CI 0.29～0.50)和高危细胞遗传风险MM(HR 0.52，CI 0.35～0.76)发生死亡或疾病进展的可能性较低。与对照治疗相比，含达雷妥尤单抗组的MM患者更有可能达到CR或更好的缓解(OR 3.50，CI 2.33～5.25)、sCR(OR 3.08，CI 2.00～4.76)和MRD阴性(OR 5.43，CI 2.76～10.66)，所有统计学把握度均≥80%。
图6高细胞遗传学风险的RRMM疾病进展死亡风险的影响
图7RRMM具有标准细胞遗传学风险
RRMM安全性
与对照组相比(图8)，含达雷妥尤单抗治疗组的3～4级淋巴细胞减少症、所有级别中性粒细胞减少症以及所有级别和3～4级血小板减少症更常见（统计学把握度≥80%）。研究中，未能检测到组间其他血液学毒性的显著差异。研究尚未发现所有级别（OR 2.21，CI 0.92～5.29，统计学把握度≥80%）和3～4级高血压（OR 3.21，CI 0.97～10.61，统计学把握度≥80%）的差异。
图8复发性/难治性多发性骨髓瘤患者中比较含达雷妥尤单抗治疗方案与对照方案的血液学毒性。
讨论
本荟萃分析发现，加用达雷妥尤单抗的治疗与PFS增加相关。但在高危细胞遗传学NDMM中的PFS获益结果存在争议。在RRMM中，达雷妥尤单抗组也观察到PFS获益，并且在标危和高危细胞遗传学患者也发现了该获益。
基于该荟萃分析，在NDMM和RRMM患者中，达含雷妥尤单抗组更有可能达到CR或更好的缓解。
随着新型治疗策略的应用，sCR逐渐成为MM生存终点的必要替代指标。关于sCR，该研究发现接受达雷妥尤单抗额外治疗的NDMM和RRMM患者更有可能达到sCR。
另外，MRD阴性方面，该荟萃分析支持加用达雷妥尤单抗可增加患者达到MRD阴性概率。
安全性分析显示，在NDMM患者与RRMM结果中，均观察到达雷妥尤单抗组淋巴细胞减少症和中性粒细胞减少症发生率较高。贫血发生情况与对照组未显示出差异。另外，达雷妥尤单抗未增加周围神经病变的风险。
研究结论
总之，该研究结果支持在MM基础治疗中加入达雷妥尤单抗，这能为NDMM和RRMM患者带来更好的治疗反应和生存，同时期安全性可以接受。未来需要额进一步开展研究，以期探索能从该治疗中获得最大获益的人群。
Kiss, S., Gede, N., Hegyi, P. et al. Addition of daratumumab to multiple myeloma backbone regimens significantly improves clinical outcomes: a systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials. Sci Rep 11, 21916 (2021). https://doi.org/10.1038/s41598-021-01440-x
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