2021年第十八届国际骨髓瘤研讨会中发布了Isatuximab联合卡非佐米和地塞米松与Daratumumab联合来那度胺和地塞米松治疗复发性多发性骨髓瘤的匹配调整间接比较[1]，ASH会议期间对其安全性数据进行了补充[2]。
研究背景
多发性骨髓瘤（MM）是一种不可治愈的疾病。患者在整个病程中不断复发，随着时间的推移，患者对现有疗法产生难治性/耐药性，即发展成为复发性和/或难治性MM（RRMM）。基于POLLUX III期试验（NCT0207609），Daratumumab联合来那度胺和地塞米松（Dara-Rd）治疗方案成为首次复发的RRMM患者当前的标准治疗方法。根据III期IKEMA试验（NCT03275285），美国食品和药物管理局批准Isatuximab联合卡非佐米和地塞米松（Isa-Kd）治疗已接受过一至三种前线治疗的成年RRMM患者，欧洲药物管理局（European Medicines Agency）批准用于治疗至少接受过一种先前治疗的成年MM患者。在缺乏已发表的头对头随机试验比较的情况下，匹配调整间接比较（MAIC）可用于比较Isa-Kd和Dara-Rd的疗效，并为RRMM患者首次复发时提供治疗选择。
此外，既往Kd与Rd在RRMM的治疗中也无大型头对头的临床试验，基于各自不同临床试验的疗效结果无直接可比性，就目前的III期研究中Kd与Rd在PFS和OS进行汇总，相关结果仅供参考。
研究目的
本研究采用MAIC方法评估Isa-Kd与Dara-Rd对RRMM患者的疗效差异。
研究方法
数据来源：
• Isa-Kd的患者数据（IPD）来自IKEMA试验（Isa-Kd组，n=179），中位随访时间为20.7个月；Dara-Rd的患者数据来自已经文章发表的POLLUX试验（Dara-Rd组，n=286）。
• POLLUX的无进展生存期（PFS）中位随访，44.3个月、总生存期（OS）中位随访13.5个月，≥非常好的部分缓解（VGPR）中位随访25.4个月。
数据准备：
• 进行可行性评估，以评估IKEMA和POLLUX试验之间的相似性和异质性。
• 两项试验在试验设计方面具有相似之处，但在纳入标准方面存在重要差异。因此，为了模拟POLLUX试验人群，在MAIC分析之前使用了两步法进行数据准备。
• 第一步，将POLLUX的额外标准（肌酐清除率 [CrCl] ≥30mL/min，血红蛋白>7.5g/dL，血小板计数≥75x109/L，非来那度胺难治性）应用于IKEMA Isa-Kd中的个体患者。
匹配平均基线特征：
• 第二步，在Isa-Kd和Dara-Rd患者之间匹配平均基线特征。包括两个试验中可用的所有基线特征。
• 匹配的基线特征包括：①年龄(≤64，65–74，≥75 岁）；②ECOG评分（0，1-2）；③先前治疗的线数（1，≥2)；④细胞遗传学风险（标准，高危，未知）；⑤入组时疾病阶段（国际分期系统）（I或II级，III级）；⑥前线治疗药物（蛋白酶体抑制剂[PI]，来那度胺、免疫调节药物[IMiD]）；⑦耐药情况（仅PI耐药，仅IMiD耐药）。
• IKEMA试验中的患者根据其参与POLLUX的可能性重新加权，以使关键基线特征与Dara-Rd组相匹配。
疗效结果比较：
• 将lsa-Kd的匹配调整无进展生存期 (PFS)、总生存期 (OS)、反应深度和不良事件概况与Dara-Rd进行比较。使用加权Cox比例风险模型估计PFS和OS的风险比（HR；包括95%置信区间[CI]和p值）。
• ≥VGPR的比值比 (OR) 计算为完全缓解 (CR)、严格的完全缓解（sCR），VGPR 作为最佳总体缓解的患者比例，使用Wald检验计算95% Cl和p值。
• 由于该MAIC是基于两项临床研究的有限随访数据，因此基于现有数据的当前分析可能存在不确定性。
研究结果
基线特征：
• 在使用POLLUX纳入标准（匹配前）后，Isa-Kd（n=112）和Dara-Rd（n=286）人群中有三线以上既往治疗的患者百分比为（0.0%对4.9%）、高细胞遗传学风险患者百分比为（24.1%对12.2%）、对IMiD不耐受患者百分比为（9.8%对3.5%），均存在统计学差异。
• 匹配后，所有基线特征在Isa-Kd（n=112；匹配后有效样本量=66.2）和Dara-Rd（n=286）人群之间保持平衡，但先前接受过三种以上治疗的患者除外（0.0%对4.9%）（表1）。
表1. 匹配调整前后Isa-Kd和Dara-Rd患者的基线特征情况
疗效结果：
• 匹配后，使用Isa-Kd的患者PFS明显优于Dara-Rd（HR [95% CI]: 0.46 [0.24–0.86]; p=0.0155; 图1）。
图1. 匹配后患者的PFS情况
• 匹配后使用Isa-Kd患者的OS较Dara-Rd患者显示出延长趋势（HR [95%CI]：0.47[0.20–1.09]；p=0.0798；图2）。
图2. 匹配后患者的OS情况
• 匹配后lsa-Kd 的≥VGPR率显示出高于Dara-Rd的趋势（OR [95% Cl]：1.53 [0.89-2.64] ]; p=0.1252) （表2）。
表2. 匹配后患者≥VGPR的情况
安全性：
MAIC后，lsa-Kd患者发生所有级别TEAE（包括便秘、咳嗽、腹泻、疲劳、发热性中性粒细胞减少症、肌肉痉挛、鼻咽炎、恶心、发热）以及3级、4级腹泻和发热性中性粒细胞减少症的几率均显著低于Dara-Rd（表3）。
表3. 调整匹配后的不良事件发生情况
结论
基于来那度胺的方案经常用于非来那度胺难治性患者，直至疾病进展。在调整纳入标准和基线特征的差异后，该MAIC显示使用lsa-Kd的患者PFS显着优于Dara-Rd（当前早期复发的标准治疗）。lsa-Kd耐受性良好，TEAE发生率低于Dara-Rd。这些数据表明，在早期复发期间用lsa-Kd治疗非来那度胺难治性患者可以获得更好的结果。
[1] Richter et al. 2021 IMW Poster P-213.
[2] 2021 ASH Poster 1962.
[3] Dimopoulos MA, et al. Lancet Oncol 2016;17:27–38.
[4] Dimopoulos MA, et al. Lancet Oncol 2017;18:1327–37.
[5] Dimopoulos M, et al. Lancet 2020;396:186–197.
[6] Stewart AK, et al. N Engl J Med 2015;372:142–52.
[7] Siegel DS, et al. J Clin Oncol 2018;36:728–34.
[8] Weber DM, et al. N Engl J Med 2007;357:2133–42.
[9] Dimopoulos M, et al. N Engl J Med 2007;357:2123–32.
排版编辑：Han
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