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【研究进展】未来可期血浆TMB可预测晚期非小细胞肺癌中PD-1/PD-L1抑制剂治疗的疗效

2021年11月27日

整理：肿瘤资讯

免疫检查点抑制剂的出现开辟了肿瘤治疗的新时代，随着免疫治疗的广泛应用，精准免疫治疗理念应运而生。选择优势获益人群，提高药物经济学效能等等，都是目前的热点话题。就预测癌症免疫治疗的疗效而言，肿瘤突变负荷（TMB）是一个具有良好前景的全新生物标志物。既往研究证实TMB高与免疫治疗疗效呈正相关。近日，安徽医科大学第一附属医院朱耀东博士开展了一项Meta分析，旨在评估外周血肿瘤突变负荷（bTMB）对基于程序性死亡受体1/程序性死亡配体1（PD-1/PD-L1）抑制剂的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）疗法的预测价值，结果发表在BMC Cancer（影响因子：4.43）。

朱耀东

医学博士，副教授，硕士生导师

安徽医科大学第一附属医院中西医结合肿瘤科副主任

中国抗癌协会肿瘤传统医学专业委员会委员

海峡两岸中西医结合医药卫生交流协会委员

安徽省中医药学会肿瘤专业委员会委员

安徽省中医药学会内科专业委员会委员

安徽医科大学第一附属医院青年科研指导

国家自然科学基金一审专家

从事中西医结合防治恶性肿瘤的临床及科研工作

主持国家自然科学基金、安徽省自然科学基金、安徽省教育厅课题、CSCO基金、吴阶平医学基金等多项课题

第一作者或通讯作者发表论文30篇，其中SCl论文10篇

研究背景

PD-1/PD-L1抑制剂已逐渐取代化疗成为晚期非小细胞肺癌（NSCLC）治疗新的首选方案，但仅有少数患者能够从PD-1/PD-L1抑制剂治疗中获益。因此，免疫治疗优势人群筛选显得尤为重要。PD-L1是目前应用最为广泛，也是最成功的免疫治疗疗效预测标志物，然而多项临床研究表明，仅凭PD-L1不足以完成对免疫治疗优势人群的精准筛选。TMB是一种定量标志物，反映肿瘤基因组携带的突变总数，并被认为是一种独立于PD-L1的免疫治疗标志物。目前临床上TMB的检测主要基于肿瘤组织活检，这也使得其在实践应用中面临着创伤性、时效性及肿瘤组织异质性等多重局限性。随着液体活检和二代测序（NGS）技术的不断发展，基于患者外周血循环肿瘤DNA（ctDNA）的无创检测TMB技术已经得以实现，这也大大增加了TMB在临床免疫治疗预测中的可行性、灵敏度以及动态性。然而， bTMB对晚期NSCLC免疫治疗优势人群的筛选作用依旧存在争议，亟待验证。

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研究方法

该研究基于系统综述和荟萃分析优先报告的条目：PRISMA声明的标准系统地检索了PubMed、Embase、Cochrane、Web of Science和ClinicalTrials.gov数据库，纳入了从建库至2021年2月，PD-1/PD-L1抑制剂单药或联合治疗晚期NSCLC，并根据bTMB水平将患者分为高bTMB和低bTMB组的临床对照研究。主要终点为总生存期（OS），次要终点为无进展生存期（PFS）和客观缓解率（ORR）。

研究结果

共纳入6项基于随机对照研究（RCT）的回顾性研究，共2,338例晚期或伴远处转移NSCLC患者，所有研究均以化疗作为对照组。结果表明（见图1-3）：与化疗相比，PD-1/PD-L1抑制剂能够显著改善高bTMB患者的OS（HR-0.62，95%CI 0.52~0.75，P<0.01）、PFS（HR=0.57，95%CI 0.48~0.67，P<0.01）和ORR（OR=2.69，95%CI 1.84~3.93，P<0. 01）；但在低bTMB患者中，PD-1/PD-L1抑制剂治疗无法带来生存获益（OS HR=0.86，95%CI 0.69~1.07，P=0.17；PFS HR=1.00，95%CI 0.78~1.27，P=0.98），且ORR显著低于化疗（OR=0.63，95%CI 0.49~0.80，P=0.03）。根据治疗方案、NGS面板类型、患者PD-L1表达水平、bTMB截断值以及是否为一线治疗进行亚组分析。结果显示在所有亚组中上述结论维持不变。

总结与展望

PD-1/PD-L1抑制剂治疗晚期NSCLC的疗效可能取决于bTMB水平。bTMB高的患者从PD-1/PD-L1抑制剂治疗中获得的OS、PFS及ORR往往要明显优于化疗。然而，考虑到诸多局限性因素，如：目前仍缺乏基于bTMB的前瞻性RCT、液体活检技术尚不成熟、NGS对bTMB的检测效能有待验证、不同品牌NGS面板检测参数有待统一、血细胞良性突变对检测结果的干扰、bTMB的截断值依旧待定等，本研究的结果仅为探索性的，应慎重解读。

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