免疫治疗目前作为联合治疗中的重要组分，目前已经进入了肺癌治疗的各个阶段，有多项正在进行的程序性细胞死亡蛋白-1（PD-1）及其配体（PD-L1）一线免疫治疗非小细胞肺癌（NSCLC）研究已取得了阳性结果，但免疫治疗疗效依赖于患者的PD-L1的高表达，受限于此，免疫单药治疗面临获益有限的困境。在中国医师协会肿瘤医师分会第十届年会上，复旦大学附属肿瘤医院王佳蕾教授总结了晚期NSCLC中进行的各项免疫联合治疗研究进展。
复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科
中国抗癌协会临床化疗专委会青委会 副主任委员
中国肺癌防治联盟肺癌免疫治疗委员会 常委
中国医药教育协会肺部肿瘤专业委员会 常委
中国医药教育协会疑难肿瘤专业委员会 委员
上海市抗癌协会脑转移瘤专业委员会 常委
上海市抗癌协会胸部肿瘤专业委员会 委员
上海市抗癌协会肺癌分子靶向与免疫专业委员会 委员
上海市抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会（CRPC） 委员
上海市抗癌协会 青年理事
美国M.D. Anderson肿瘤中心访问学者
擅长肺癌，食管癌等胸部肿瘤的内科治疗
主要研究方向为胸部恶性肿瘤的基础和临床研究
主持国家自然科学基金、卫生部重大课题、上海市科委、上海市卫计委等多项课题
以第一作者或通讯作者发表SCI论文20余篇
免疫联合治疗研究背景
1 一线免疫联合治疗非鳞状NSCLC的数据汇总
总的来看，国产PD-1单抗研究终点均为单终点，进口药物研究均为双终点；国内药物选择了IIIb-IV期人群，进口药物研究人群为IV期患者。在化疗方案中，只有IMpower130研究使用紫杉醇+卡铂联合方案。各项研究结果中总生存期（OS）、无进展生存期（PFS）结果基本都是阳性结果，联合治疗组的客观缓解率（ORR）结果基本是单纯化疗研究的两倍。
2 一线免疫联合治疗鳞状NSCLC的数据汇总
除ORIENT-12研究采用吉西他滨+铂类方案外，其他研究均采用紫杉醇或白蛋白紫杉醇+卡铂的方案，这些研究的PFS结果均为阳性，KEYNOTE-407研究与ORIENT-12研究的生存结果p值也已观察到了显著性差异。总体而言，免疫联合化疗的生存及缓解率相比单纯化疗都有了显著改善。
免疫联合研究进展
免疫+免疫
1.Checkmate 227: O+Y vs. O vs. 化疗
研究入组驱动基因阴性的IV期NSCLC患者，将PD-L1≥1的患者分至NIVO+低剂量伊匹木单抗（IPI）、化疗、纳武利尤单抗（NIVO）三组，将PD-L1＜1的患者分至NINO+低剂量IPI、化疗、NIVO+化疗三组。
本研究于2021 ASCO会议上更新了OS结局，PD-L1≥1患者OS为29%(去年数据为33%)，PD-L1＜1患者OS为24%（去年数据为34%），总的来说与单纯化疗相比还是获得了较好的阳性结果。
2.KEYNOTE-598：帕博利珠单抗+伊匹单抗 vs. 帕博利珠单抗
此前KEYNOTE-024研究表明，在PD-L1肿瘤比例分数（TPS）≥50%的NSCLCL患者中，帕博利珠单抗治疗疗效优于化疗，KEYNOTE-598研究入组驱动基因阴性，PD-L1 TPS≥50%的NSCLC患者，旨在对比帕博利珠单抗+伊匹单抗与帕博利珠单抗单药治疗的疗效，研究结果为阴性，毒副反应反而增加，研究被建议终止。
免疫+免疫+化疗
CheckMate 9LA：O+Y+2周期化疗 vs. 4周期化疗
研究结果表明在驱动基因阴性晚期NSCLC患者中，无论是鳞癌或是非鳞癌、PD-L1高表达或是低表达，患者均可获得OS获益。2021 ASCO会议上更新了CheckMate 9LA研究两年OS，O+Y+两疗程化疗的中位两年生存达15.6个月（HR 0.66），两年OS率为38%，两年持续缓解时间（DOR）率为34%，包括PD-L1和组织学在内的关键亚组的所有疗效指标的临床获益相似。
研究结果表明，不论患者的PD-L1表达程度如何，O+Y+两疗程化疗方案治疗晚期NSCLC均能显著改善OS、PFS、ORR。
免疫+抗血管生成
1.IMpower 150：ABCP vs. BCP
本研究纳入IV期或复发转移性非鳞NSCLC患者（既往未接受化疗），研究结果表明相比3药方案(贝伐珠单抗+卡铂或紫杉醇，BCP)，4药方案（阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+卡铂或紫杉醇，ABCP）疗效，使NSCLC意向性治疗人群野生型（ITT-WT）人群OS获益更显著，对EGFR-TKI耐药和肝转移患者有明显OS获益。
2.ONO-4538-52/TASUKI-52：纳武利尤单抗+卡铂或紫杉醇+贝伐珠单抗
由于PD-L1单抗在与卡铂或紫杉醇+抗血管生成的方案获得阳性结果，TASUKI-52研究旨在探索PD-1单抗是否也能达到同等疗效。研究纳入未经治疗的IIIb期或IV期非鳞NSCLC患者，无致敏EGFR或ALK基因突变。研究同样获得了阳性结果，患者生存获得显著延长，同样地，无论患者PD-L1表达如何患者均能从四药联合方案中获得PFS获益。然而从OS曲线来看，未来可能获得阴性结果。
3.帕博利珠单抗+雷莫芦单抗（Ramucirumab）
研究纳入初治转移或局晚期不可切除非鳞NSCLC患者，使用帕博利珠单抗+雷莫芦单抗方案治疗至进展。研究结果显示，PD-L1 TPS 为1%~49%患者ORR为22.2%，而PD-L1 TPS≥50%患者的ORR为56.3%。研究提示，对于chemo-free模式的探索，未来可能需要筛选出PD-L1强阳性患者。
4.WJOG@Be：阿替利珠单抗+贝伐珠单抗
本研究纳入晚期PD-L1 TPS≥50%的NSCLC患者，旨在探索NSCLC的chemo-free模式。研究结果中，患者中位ORR达到64.1%，中位PFS达15.9个月，1年OS率为70.6%。
5.信迪利单抗+安罗替尼
研究纳入驱动基因阴性的晚期NSCLC患者，使用信迪利单抗+安罗替尼作为一线治疗，研究结果相当喜人，ORR达到72.7%，DCR达到100%，中位PFS时间15个月，1年PFS率为71.4%，OS率为95.5%。总体安全性可控，但主要的三级不良反应事件来源于多靶点抗血管生成小分子药物安罗替尼，联合治疗毒性需要进一步去平衡。
免疫+抗TIGHT
TIGHT通过与肿瘤细胞和抗原呈递细胞（APCs）上的配体PVR结合来抑制T细胞和NK细胞，抗体的作用原理类似于PD-1/L1单抗。TIGHT的表达与PD-1的表达密切相关，提示可以通过阻止TIGHT与配体结合从而恢复抗体活性，与PD-1/L1单抗起到协同作用。
CITYSCAPE：抗TIGHT抗体Tiragolumab+阿替利珠单抗 vs. 阿替利珠单抗
这项研究在2020年引起了不小轰动，在PD-L1 TPS≥1%（by 22C3）、驱动基因阴性的患者中取得了ORR与OS获益。但亚组分析显示，研究获益主要还是源自PD-L1 TPS≥50%的患者，余下患者获益不明显。研究中还探索了TIGHT和PVR表达水平对疗效的影响，但未观察到此方面关联，仍需要更多研究人群进行验证。在另一项关于抗TIGHT抗体Vibostolimab（MK-7684）联合帕博利珠单抗治疗ICI初治NSCLC的研究中，同样显示在PD-L1 TPS≥1%的患者中，中位PFS更久（8.4个月 vs. 2.2个月）。
双抗
NCT03631706: M7824 vs. 帕博利珠单抗
M7824（Bintrafusp alfa）是一种双功能融合蛋白，一段能够识别结合PD-L1抗体，另一端可以结合TGF-β的受体II型融合蛋白（Trap）。研究对比了M7824与帕博利珠单抗一线治疗PD-L1≥80%NSCLC患者的疗效。其I期研究结果中，中位OS达到21.7个月，3年OS率33.6%。可惜的是，在III期研究中即使选择了PD-L1高表达（≥80%）的患者，仍因研究不太可能达到共同主要终点（特别是PFS）而被迫终止。
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