一年一度的美国血液学会（ASH）年会是全球血液学领域规模最大、涵盖最全面的国际学术盛会之一。今年12月11日~14日，第63届ASH即将召开。会议将汇集世界各地的血液病学专家，并将公布众多的临床及科研成果。本次大会期间公布了多项MPN领域的研究成果和芦可替尼（RUXO）在MF患者治疗中的数据，为MF患者的临床管理提供进一步的证据支持。【肿瘤资讯】第一时间筛选其中的重要研究特作梳理，以供参考。
研究一：IPSS评分结合JAK2突变有助于预测原发性骨髓纤维化患者的血栓风险
标题：The Interaction between IPSS Score and JAK2 Mutation Identifies Patients at Different Vascular Risk in Primary Myelofibrosis
摘要号：236（Oral）
概述：
本研究旨在探讨原发性骨髓纤维化（PMF），继发于血小板增多症的骨髓纤维化（PET-MF）和继发于真性红细胞增多症的骨髓纤维化（PPV-MF）患者的血栓发生率和危险因素，并比较了羟基脲（HU）和芦可替尼（RUXO）治疗的两组患者血栓发生率的差异。
方法：
2001年1月至2012年12月，欧洲MPN登记研究中共584例PMF、207例PET-MF、219例PPV-MF患者纳入。
结果：
中位随访3.8年，108例（10.7%）患者发生血栓，总体年发生率为2%（95%CI 1.7~2.5），其中50例（46.3%）为动脉血栓，58例（53.7%）为静脉血栓。PMF、PET-MF和PPV-MF的血栓形成年发生率分别为1.91%、1.60%和2.79%。
在单因素分析中，增加PMF血栓风险的因素为年龄（P=0.013）和JAK2突变（P=0.003），此外，IPSS低危和中危-1的患者较中危-2和高危的患者血栓风险更高（P=0.008）。
为研究IPSS评分和JAK2突变的关系，研究人员创建了一个模型，如图1A所示：JAK2野生型和IPSS分级为中危-2或高危的患者血栓形成的累积发生率（CIF）最低（预计10年CIF为4%；SHR=1），而JAK2突变型和IPSS评分为低危或中危-1的患者血栓形成风险最高（预计10年CIF为20%，SHR=7.13，P=0.008）。
此外，本研究还比较了HU（n=470）和Ruxo（n=89）治疗的两组患者血栓形成发生率，HU组的血栓年发生率为2.40%（95% CI 1.78~3.24），Ruxo组的血栓年发生率为1.28%（95% CI 0.48~3.41）（图1B）。
图1： 基于诊断时JAK2突变状态和IPSS评分（A）以及自治疗开始后（B）的血栓竞争性风险回归分析结果
结论：
IPSS评分结合JAK2突变有助于识别有血栓风险的患者并提示适当的抗血栓预防。RUXO较HU治疗MF有降低血栓风险的获益趋势，但仍需更大样本研究。
研究二：REVEAL真实世界数据分析：真性红细胞增多症血细胞计数升高与血栓事件的关系
标题：A Real-World Evaluation of the Association between Elevated Blood Counts and Thrombotic Events in Polycythemia Vera (Analysis of Data from the REVEAL Study)
摘要号：239（Oral）
目的：
本文使用REVEAL研究的数据评估了真性红细胞增多症（PV）患者血细胞计数升高与血栓事件（TE）的关系。
结果：
共纳入2510例患者，2271例患者符合该分析的条件（77.9%为高风险和22.1%为低风险）。106例患者发生TE，其中30例患者为动脉TE（最常见的是短暂性脑缺血发作[n=15]），76例患者为静脉TE（最常见的是深静脉血栓形成[n=37]）。
HCT水平升高（>45%，风险比[HR]=1.84[95% CI，1.234~2.749]，P=0.0028），WBC计数升高（>11×109/L,HR=2.35[1.598~3.465],P<0.0001）和PLT计数升高（>400×109/L，HR=1.60[1.088~2.359]，P=0.0170）均与TE风险增加有关（表1）。WBC计数≥11×109/L与WBC计数<7×109/L相比与高TE风险相关（HR=2.61[95% CI，1.594~4.262]，P<0.0001）。在所有模型中，高龄、女性和TE病史都与TE风险增加有关。
结论：
迄今为止最大样本的PV真实世界数据分析表明：HCT水平升高（>45%）、WBC计数升高（>11×109/L）和PLT计数升高（>400×109/L）均与TE风险增加有关。这些数据支持将血细胞计数值纳入到PV患者的风险模型和临床治疗决策中。
表1：血细胞计数与TEs的关系
研究三：Comfort I和II研究汇集分析：早期干预骨髓纤维化会影响临床结局吗？
标题：Does Early Intervention in Myelofibrosis Impact Outcomes? a Pooled Analysis of the Comfort I and II Studies
摘要号：1505（Oral and Poster）
目的：
COMFORT I和COMFORT II分别是RUXO对比安慰剂（PBO）、最佳可用疗法（BAT）治疗中危-2和高危MF患者的3期临床试验。本文结合COMFORT I和II数据评估治疗前MF疾病持续时间与疾病结局的关系。
结果：
共纳入525例患者（RUXO：≤12个月，n=84；>12个月，n=216；PBO/BAT：≤12个月，n=66；>12个月，n=159）。在接受RUXO的患者中，较早开始治疗（≤12个月 vs >12个月）的患者血小板减少事件较少，早在治疗第4-8周就观察到差异（18% vs 33%）并持续一段时间，贫血事件也观察到类似的趋势（第4-8周，59% vs 72%）。RUXO治疗≤12个月与>12个月相比，脾脏体积较基线减少更大（第24周，–35%[21] vs –29%[18]；第48周，–36%[24] vs –28% [22]）。同样，较早开始RUXO治疗（≤12个月vs >12个月）的患者脾体积较基线减少≥35%（SVR35）的比例更高（第24周，48% vs 33%；第48周，44% vs 27%）。病程较短与病程较长的患者相比，脾脏应答更持久（中位反应持续时间，未达到 vs 230周）。RUXO治疗≤12个月与>12个月的患者相比：在第24周达到总症状评分（TSS）较基线降低≥50%（TSS50）的患者比例更高（56% vs 40%）；第24周TSS较基线的平均变化分别为–52%（42）和–44%（51）；第240周的OS得到改善（63%[95% CI，51%~73%] vs 57%[95% CI，49%~64%；P=0.043]。无论疾病持续时间如何，RUXO均较PBO/BAT的OS更长。
讨论：
这些结果表明，较早开始RUXO治疗可能改善MF患者临床结局。尽管年龄小和基线血细胞计数高可能是本研究的混杂因素，但这些因素可能反映了疾病病程较早。虽然“观察和等待”仍然是新诊断患者的常用策略，但这些数据表明MF患者可能从早期干预获益。
图：RUXO治疗前不同疾病持续时间的MF患者的OS
研究四：Adore--评估RUXO联合治疗在MF患者中的安全性和有效性的1/2期研究
标题：Adore: A Randomized, Open-Label, Phase 1/2 Open-Platform Study Evaluating Safety and Efficacy of Novel Ruxolitinib Combinations in Patients with Myelofibrosis
摘要号：1489（Oral and Poster）
目的：
ADORE（NCT04097821）是一项评估RUXO联合5种新药治疗MF的安全性和有效性1/2期临床研究，5种新药为：siremadlin（HDM2抑制剂）、crizanlizumab（抗P-选择素抗体）、sabatolimab（抗TIM-3抗体）、rineterkib（ERK1/2抑制剂）和NIS793（抗TGFβ抗体）。
方法：
该研究分为3部分：第1部分（1b期；安全性）包括剂量递增组，以确定siremadlin+RUXO和rineterkib+RUXO的2期推荐剂量（RP2D），以及RUXO+crizanlizumab、RUXO+sabatolimab和RUXO+NIS793的安全性准入（safety run-in）。患者将接受≥24周的治疗（NIS793组8周期，其他组6周期）。第1部分主要终点是前2个周期内剂量限制性毒性（DLT）的发生率。第1部分中评估为安全、可耐受的联合方案可以用于第2部分。
第2部分（2期；选择），患者将被随机分配到选定的联合治疗或RUXO单药治疗（对照），治疗≥48周。联合治疗≥48周后初步疗效的中期分析将决定该联合治疗是否进入第3部分。
第3部分（2期；扩大），患者将随机接受联合治疗、停用RUXO或RUXO单药治疗，治疗≥48周。停用RUXO组的患者将接受联合治疗12周，接着是RUXO逐渐减量和新药单药治疗。
第2部分和第3部分的主要终点是24周时的反应率。该研究将在最后1个患者开始第3部分后24个月结束。假设五种联合治疗都进入第2部分，并且第3部分中扩大了一种联合治疗，则计划共招募240例患者。该研究正在进行第1部分的患者招募。
图： ADORE研究设计
研究五：RUXO用于原发或继发性MF患者造血干细胞移植前、移植中和移植后的II期研究
标题：A Phase II Study of Ruxolitinib Pre-, during- and Post-Hematopoietic Celltransplantation for Patients with Primary or Secondary Myelofibrosis
摘要号：169（Oral）
目的：
该项II研究旨在探讨异基因造血干细胞移植（HSCT）前、HSCT期间和HSCT后应用RUXO治疗原发性或继发性MF患者的疗效（NCT03427866）。
方法：
该研究在MF患者HSCT前、期间和HSCT后一年使用RUXO。主要研究终点为无GvHD和无复发生存（GRFS），次要终点分别为总生存（OS），无进展生存（PFS），急性和慢性GVHD的发生率。患者使用减低强度预处理方案：氟达拉滨（30mg/m2/天×5天）和马法兰（100mg/m2或140mg/m2×1天）。HSCT移植物为HLA 7/8或8/8相合的外周造血干细胞，他克莫司和甲氨蝶呤是标准的GvHD预防措施。
结果：
本次中期分析纳入26例在2018年9月至2021年1月接受HSCT的MF患者，未发生与RUXO相关的非预期毒性。最常见的3/4级血液学不良事件（AE）是贫血（n=4）、血小板减少症（n=3）。个别患者发生3/4级非血液学AEs，包括感染（n=2）和高甘油三酯血症（n=1）。HSCT后中性粒细胞植入的中位时间为15天（11~38）。除1名患者外，所有患者均成功植入。中位第30天供体全细胞嵌合率为100%（95~100）。存活者的中位随访时间为12个月（3~24），1年无GVHD和无复发生存（GRFS）率为65%。OS、PFS以及NRM和疾病复发的累积发生率分别为77%、71%、13%和17%。未发生IV级急性GvHD，只有1例发生III级急性GvHD。所有慢性GvHD和中重度慢性GvHD的累积发生率分别为14%和5%。未发生严重慢性GvHD，只有1例患者发生中度慢性GvHD。
在HSCT前和100天后进行了二代测序（NGS）。14例患者有配对样本，其中6例有ASXL1突变。除了1例在最后一次随访时仍处于缓解状态的患者外，所有患者在第100天时均未通过NGS检测到突变。
讨论：
在HSCT前、期间和移植后应用RUXO安全可控，具有良好的植入率，PFS、OS和GRFS比历史观察数据更好。此外，预防性和持续使用RUXO可以很好地控制GVHD。
图：A.基线突变状态；B.临床预后结局；C. OS、PFS、GRFS、复发和NRM；D.突变状态改变
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[1]https://ash.confex.com/ash/2021/webprogram/Paper145116.html
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[5]https://ash.confex.com/ash/2021/webprogram/Paper146330.html
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