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简红教授：深入解读EGFR突变晚期NSCLC最新治疗进展，优化临床治疗决策

2021年11月25日

肺癌作为高发病率、高死亡率的肿瘤，一直是临床治疗的重点和难点。而对于EGFR突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC），临床治疗选择颇多，医生该如何进行临床决策？【肿瘤资讯】特邀上海交通大学附属胸科医院简红教授深入解读EGFR突变晚期NSCLC最新治疗进展，解答如何进行临床治疗决策的问题。

简红

教授

国际肺癌学会会员
中国抗癌协会会员
曾参加多项全国性、亚洲和世界范围的多中心临床药物试验。
完成了自体外周血干细胞支持下高剂量化疗治疗肺癌的课题，于2000.12通过成果鉴定，被认为国内领先，先后获得中国肺癌研究优秀论文奖、上海市青年论文三等奖、临床医疗成果三等奖。

EGFR突变晚期NSCLC的最新治疗进展

简红教授：靶向治疗在肺癌临床治疗中已有二十余年，且发展迅速。今年该领域的进展主要体现在以下几方面：

一、ARCHER 1050研究公布了亚洲患者亚组数据，其中包括部分中国患者的数据。从此部分数据可以看到，亚洲人群的生存情况明显优于其他人群。其中，亚洲患者的无进展生存期（PFS）达到18.4个月，与目前三代EGFR TKI疗效相似。而中国人群的总生存期（OS）为32.5个月，对比吉非替尼的24.9个月，有明显的OS获益。总体来说，达可替尼有效降低了患者的死亡风险，成为首个在中国人群中显示OS获益的靶向治疗药物。

二、AENEAS研究结果显示，国产原研三代EGFR TKI阿美替尼的PFS长达19.3个月，与进口三代EGFR TKI奥希替尼的18.9个月相较，完全不落下风。但OS结果还未公布，期待后续研究进展。

三、EGFR突变晚期NSCLC患者的辅助治疗也是今年临床研究的亮点之一。今年有研究公布，靶向治疗在EGFR突变患者术后辅助治疗中显示出巨大的无病生存期（DFS）获益以及生活质量的提高。此外，术后辅助靶向治疗在Ⅱ期和Ⅲ期的患者中显示出DFS获益，在小样本临床研究中也显示出可能转化为OS获益。目前靶向治疗用于术后的辅助治疗也已写入指南。

四、对于靶向治疗效果较差的患者，既往有靶向治疗联合抗血管生成药物治疗显示PFS获益、联合化疗显示OS获益的报道。今年CTONG1509研究公布，与厄洛替尼单药相比，贝伐珠单抗联合厄洛替尼能够显著延长患者的PFS，但OS获益还未有Ⅲ期研究证实。因此，对于此类患者，是否应用联合治疗还需慎重考虑，时间成本、毒性反应、药物经济学等都应纳入考虑范畴，且最终还是要参考OS结果。

五、今年EGFR 20外显子插入突变是研究热点之一。对于靶向治疗耐药的患者，可以采用三代EGFR TKI联合c-MET抑制剂（amivantamab）。amivantamab（已获FDA批准上市）可用于EGFR 20外显子插入突变患者，也可用于其他EGFR阳性突变患者，此药可能能够减少后续c-MET通路异常激活。

此外，关于靶向治疗的新的耐药机制、耐药后EGFR突变、应用各代EGFR TKI后耐药的变化等都在持续探索之中，以及针对新位点的靶向治疗药物也在不断研发中。

21 L858R突变NSCLC患者的临床治疗决策

简红教授：19del突变和21 L858R突变是EGFR最常见的两种突变类型，而21 L858R是其中是较难治的亚型。对于L858R突变,其总体反应率以及PFS都明显低于19del突变，这牵涉到两者发病机制的差异。ARCHER 1050研究数据揭示了L858R突变人群的OS结果，达可替尼组中位OS为32.5个月，而吉非替尼组的中位OS为23.2个月，可见达可替尼有效延长了L858R 突变患者的中位生存时间。这是EGFR TKI首次在L858R突变人群中显示出OS差异。而在FLAURA研究中，相比于吉非替尼，奥西替尼治疗L858R突变人群并未带来OS的获益。此外，对于L858R突变人群的联合治疗的探索，临床研究发现靶向治疗联合化疗显示出生存期的获益。

如上所述，靶向联合抗血管生成治疗OS获益还未有Ⅲ期研究证实，因此有必要单独研究L858R突变人群使用靶向治疗联合抗血管药物是否有OS获益。目前只有二代的达可替尼在L858R突变人群中显示出OS的差异。

EGFR突变晚期NSCLC患者的临床治疗决策

简红教授：对于EGFR突变晚期NSCLC患者，目前的治疗选择很多，而临床决策主要依照循证医学证据。

一、PFS和OS：在中国人群亚组中，达可替尼组的中位PFS达到18.4个月；同时,达可替尼相对于吉非替尼在中国人群中有OS获益。第三代EGFR TKI奥西替尼在全球人群中显示出OS获益，而其在亚洲人群中的总体数据则略差。基于这些循证医学证据，临床偏向于使用第二代药物。

二、EGFR突变的亚型：达可替尼在L858R突变人群中显示出OS获益。

三、患者接受治疗后的生活质量：在患者生活质量方面，使用三代药物的患者总体略好于使用二代药物的，但达可替尼在减量到30mg后总体的耐受程度较好。

四、靶向治疗的耐药问题：临床发现在二代药物治疗以后最常见是T790M突变的耐药，可达50%~60%的比例。对于T790M突变耐药目前没有较好的药物予以应对。在三代药物治疗以后，T790M突变耐药发生的比例较低，而出现T797S突变耐药或其他旁路的比例更高。因此，在二代药物的PFS能够比肩三代药物的情况下，对于二代药物治疗后的T790M突变耐药，可以予以三代药物续贯治疗，从而延长患者的生存期。

五、药物的毒性反应：一、二、三代的药物的毒性反应不同，而二代药物的毒性反应主要是皮疹和腹泻，其对肝功能的损伤、间质性肺炎以及骨髓抑制的毒性相对较小。一代药物的肝功能损伤较重，三代药物主要是间质性肺炎和骨髓抑制。如果二代药物的皮疹、腹泻的毒性反应能有效控制，则可以使用。而皮疹和腹泻主要通过药物减量来控制。ARCHER 1050研究发现药物剂量从45mg减到30mg后，药物疗效并未下降且患者耐受性良好。因此对于EGFR突变的肺癌患者，如果患者能耐受药物毒性且治疗有效，则可以选择二代药物。

六、药物经济学也会影响临床决策。在药物经济学方面，二代药物已有适应证，但还未纳入医保。期待二代药物早日纳入医保，为临床治疗提供更有力的证据。

总之，EGFR突变晚期NSCLC患者的临床治疗决策主要依照循证医学证据，即从PFS、OS以及耐药机制等方面进行考虑。期待未来能开发出更多不论是临床疗效还是药物毒性、药物经济学方面都更优质的新药，以帮助更多的患者。

责任编辑：lion
排版编辑：tay