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“GIST新时空”专栏丨寇有为教授解析:SDH 缺陷型GIST的靶向治疗

2021年11月19日
整理:肿瘤资讯
来源:肿瘤资讯

GIST是靶向治疗的典范,靶向KIT和PDGFRA突变的酪氨酸激酶抑制剂(TKI)的发展,极大了改善了晚期GIST患者的生存。但KIT/PDGFRA 野生型 GIST的治疗,尤其是SDH缺陷型GIST的治疗,是目前临床治疗的难点。【肿瘤资讯】特邀中国医科大学附属盛京医院寇有为教授为大家分享一篇最新的SDH缺陷型GIST的靶向治疗的综述,详细的梳理了SDH缺陷型GIST的生物性行为、发生机制以及目前药物的进展,为SDH缺陷型GIST临床治疗提供一定的借鉴。

寇有为教授解析
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专家点评

这是一篇关于琥珀酸脱氢酶(SDH)缺陷型GIST的非常系统的综述[1],详细地总结了SDH缺陷型GIST的生物性行为、发生机制以及目前药物的进展。

GIST是靶向治疗的典范,靶向KIT和PDGFRA突变的酪氨酸激酶抑制剂(TKI)的发展,极大了改善了晚期GIST患者的生存。但KIT/PDGFRA 野生型 GIST一直是GIST治疗的“老大难”, 这些患者对伊马替尼不敏感,目前治疗手段有限。而在KIT/PDGFRA 野生型GIST患者中,有一半左右都是琥珀酸脱氢酶(SDH)缺陷型,表现为SDHB免疫组化染色阴性。SDH缺陷型GIST具有独特的分子背景,其中50%左右由于4个SDH亚基(A、B、C或D)中任何一个的胚系和/或体细胞功能缺失突变,包括大约30%的SDHA基因突变和20%~30%SDHB、SDHC和SDHD的基因突变,其余50%的SDH缺陷型GIST缺乏SDHx基因突变,但表现为SDHC启动子的高甲基化。

SDH缺陷型GIST主要发生在比其他亚型更年轻的患者中,并且经常与遗传性综合征相关,也有些显著的临床特征,包括原发性胃定位、多灶性和惰性临床行为等。

SDH复合物作为三羧酸循环和电子传递链之间的桥梁,是有氧呼吸中的关键复合物。它催化琥珀酸氧化为延胡索酸,同时通过将泛醌还原为泛醇,为呼吸链复合物提供电子。琥珀酸的积累一方面抑制10-11易位(TET)酶,诱导DNA超甲基化;另一方面抑制脯氨酰羟化酶结构域蛋白 (PHD) 的活性,进而阻断了受它调节的缺氧诱导因子1α(HIF 1α)的降解,而HIF 1α的稳定和上调,会激活缺氧相关的血管生成过程,也是我们常说的假性缺氧反应。因此SDH缺陷的肿瘤表现出基因组高甲基化和激活的假性缺氧反应,特征为肿瘤细胞中高葡萄糖消耗和乳酸产生,也是癌症标志的特征。

尽管缺氧诱导因子1α(HIF 1α)驱动的SDH复合物失活引起的缺氧反应,可能代表了对具有显著抗血管生成作用机制的TKI敏感性增加的重要依据,但目前抗血管生成作用机制的TKI在SDH缺陷型GIST中也并未有亮眼表现。相关数据也相对有限,但本文还是进行了详细的梳理,为我们提供一定的指导。另外,我们也关注了今年ESMO上报道的瑞戈非尼一线治疗KIT/PDGFR野生型转移性GIST的II期研究的初步结果[2],入组15例患者,其中10例为SDH缺陷型GIST,结果表明,瑞戈非尼一线治疗野生型GIST似乎有一定疗效,但结果远不能令人满意。另外文章讨论中也提到,由于SDH缺陷型GIST的高甲基化表型,可能对烷化剂敏感,从替莫唑胺(TMZ)的探索性研究结果,我们可以看到替莫唑胺对于SDH缺陷型GIST 患者治疗具有一定的疗效,目前替莫唑胺针对转移性SDH缺陷型GIST患者的II期试验(NCT03556384)正在进行中。另外,瑞派替尼在全球多个国家和地区已获批用于晚期胃肠道间质瘤(GIST)的四线治疗,III期INVICTUS研究中也纳入了10例KIT/PDGFRA 野生型患者,其中7例入组到瑞派替尼,3例入组到安慰剂组,KIT/PDGFRA野生型患者接受瑞派替尼治疗的mPFS为5.7个月,而接受安慰剂的mPFS为2.1个月,基于此,瑞派替尼的四线适应症也是全人群的获批,含野生型患者。SDH缺陷型GIST患者的后线治疗中,瑞派替尼可能也是可选的方案[3]

目前,《CSCO胃肠间质瘤诊疗指南(2021)》也在转移性胃肠间质瘤的一线治疗注释中提到,病理诊断明确的SDHB缺陷型GIST与NF-1型GIST,伊马替尼治疗疗效存在争议,抗血管生成药物治疗有可能带来部分获益,推荐此类患者参加新药临床试验。也非常期待在SDH缺陷型GIST治疗中取得进一步突破。

参考文献

[1] Nannini M, et al. Ther Adv Med Oncol. 2021 Jun 28;13:17588359211023278. 

[2] Broto MJ, et al. REGISTRI: Regorafenib in first-line of KIT/PDGFR wild type advanced GIST: Capatalize the A Spanish (GEIS), Italian (ISG) and French Sarcoma Group (FSG) phase II trial. ESMO 2021. Abstr 1520O.

[3] Patrick Schöffski, et al. Ripretinib Demonstrated Activity Across All Kit/Pdgfra Mutations In Patients With Fourth-line Advanced Gastrointestinal Stromal Tumor: Analysis From The Phase 3 Invictus Study. CTOS 2020. #Poster 167.


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Expire Date 2022/11/11

责任编辑:Yoly
排版编辑:Frank

评论
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大连九洲世纪医院 | 肿瘤内科
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2021年11月30日
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益阳市中心医院 | 肿瘤内科
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