导语：“小Case大作用”是和瑞基因携手临床肿瘤专家打造的肿瘤优秀病理分享平台，2020年面向全国发起，以帮助临床医生积累NGS基因检测辅助肿瘤个体化精准治疗经验，给肿瘤患者带来更多有价值的诊疗参考方案。2021年“小Case大作用”临床肿瘤NGS优秀案例大赛共举办2届学术赛事，在全国内收集了近百例优秀案例投稿，经多位肿瘤领域知名专家组成的评审团严格评选，精选5期案例与大家共享。
本期讲者
案例背景
梁先生，64岁，主因“发现双肺多发结节3月，确诊右肺腺癌1月”收入北京大学人民医院。
现病史：患者3月前体检发现双肺多发实性及磨玻璃结节，期间无发热、咳嗽咳痰，无胸闷、胸痛、呼吸困难，无咯血，于当地医院行CT引导下穿刺活检右肺上叶前段病灶提示：右肺腺癌，未予以进一步诊治，收入胸外科。
既往、个人史：无特殊。
辅助检查：
◆ 胸部CT：双肺多发实性结节、磨玻璃结节，右肺上叶前段病灶、左肺上叶最大者考虑恶性；
◆ PET-CT：右肺上叶前段可见小片状高密度影，FDG摄取增高（SUVmax:1.4），边界不清， 形态不规则，内见支气管充气征，双肺散在实性结节影及磨玻璃结节影，磨玻璃结节大者位于左肺上叶前段，未见FDG摄取，大小约14×13mm，内见少许实性成分。以上均考虑早期肺癌。纵隔、双侧肺门及腋窝区域未见异常淋巴结显示。
治疗决策：
1. 诊断：右肺上叶腺癌（cT1bN0M0）；肺占位（左肺多发结节，肺癌可能性大）。
2. 鉴别：
◆ 患者双肺多发实性结节及磨玻璃结节，其中右上前段病灶穿刺明确为肺腺癌，考虑右肺上叶腺癌诊断明确 。
◆ 左肺多发结节，恶性可能性大，需鉴别多原发肺癌或肺癌对侧肺转移（M1a）。
◆ 左肺结节为混合密度磨玻璃结节，PET-CT提示三处病灶代谢不同，且纵隔淋巴结（-），临床考虑多原发肺癌可能性大。
3. 决策：VATS右肺上叶切除术，1月后行VATS左肺上叶楔形切除术。
病理诊断
◆ VATS右肺上叶切除+纵隔淋巴结清扫术：肺脏浸润性腺癌，腺泡及乳头型，大小约 2.2cmx1.3cm，可见个别脉管内癌栓，未侵及脏层胸膜；送检（2、4、7、10、11、12组）淋巴结未见癌转移（0/3、0/3、 0/2、0/5、 0/3、0/2）。
◆ VATS左肺上叶楔形切除+纵隔淋巴结清扫术：肺脏浸润性腺癌，腺泡和乳头型，大小 1.8cm×1cm×0.5cm和1.5cm×1.2cm×0.6cm，未见明确脉管内癌栓，未侵及脏层胸膜；送检（5、6、10、11、12组）淋巴结未见癌转移（0/1、 0/2、0/1、0/1、0/1）。
鉴别过程
不同类型的多灶肺癌的治疗方式截然不同。
◆ 如果该患者的三处病灶均为多原发多灶性肺癌，则属于早期肺癌，不需要术后辅助化疗，密切监测即可；
◆ 如果该患者为肺内转移型多灶肺癌，则属于M1a，IV期，需术后系统的靶向治疗或者免疫治疗、或者化疗。
多原发肺癌vs 肺内转移 判断依据
1. Martini 标准[1]
1）同时性多原发肺癌：
● 解剖分布不同；
● 病理不同；
● 病理相同，但位于不同肺段、肺叶或不同侧同时满足原位癌起源，无共同引流淋巴结转移，无肺外转移。
2）异时性多原发肺癌：
● 病理不同；
● 病理相同：无瘤间期≥2年，或均原位癌起源，或第二原发癌位于不同肺叶或不同侧肺，无共同引流淋巴结转移，诊断时无肺外转移。
该病例，患者的左肺两处病灶是位于同一肺叶的相邻肺段，同时也并不能确定左肺上叶尖后段实性结节是原位起源，所以依据Martini 标准，这个病人并不能够被判断为同时性的多原发肺癌。
2. Antakli修订[2]
Antakli修订：提出染色体拷贝数变化来鉴别多原发肺癌和肺癌转移。
3. ACCP标准[3]
ACCP标准的创新性一点在于提出不同组织学类型或者不同分子遗传特点，可以判断为多原发肺癌。
4. IASLC推荐多原发癌诊断标准[4]
由国际肺癌联合研究会IASLC发布的多原发肺癌的诊断标准提出：准确的染色体断裂位点，如果是一致的，则认为它是一个肺内转移，这与ACCP标准中提到的相同的分子遗传特点，认为是肺内转移的原理是一致的，对于分子遗传特点无疑成为了鉴别多灶肺癌的一个关键因素。
基因检测
3处病灶的组织样本送检和瑞基因和全安654大Panel产品进行基因检测。
1. 右肺上叶的主病灶的基因检测结果：
2. 左肺上叶尖后段的实性结节的基因检测结果：
3. 左肺上叶前段磨玻璃结节的基因检测结果：
结论：
三处病灶中仅两处病灶共享高频的EGFR 21L858R突变，其余为不同的EGFR罕见突变及其他少见突变，基因测序结果判断为非同源病灶，即多原发肺癌。
后续治疗及随访
◆ 考虑早期多原发肺癌（最高分期IA2期），不推荐辅助化疗或靶向治疗；
◆ 截至2021-08，患者随访3年无复发。
结 语
◆ 多灶肺癌诊治中的重点与难点是鉴别多原发或肺内转移；
◆ 当前诊断标准多推荐综合临床及病理判断，部分情况难以适用；
◆ NGS测序的出现，在分子水平极大助力了多灶肺癌的鉴别诊断；
◆ 相同的高频突变并不表明同源，不同的少见突变则提示多原发。
1. J Thorac Cardiovasc Surg. 1975;70:606-12.
2. Ann Thorac Surg 1995;59:863-7
3. Chest, 2013, 143(5 Suppl): 369-99.
4. JTO 2016;11 (5): 639-650.
关于和瑞基因
和瑞基因是一家专注肿瘤全病程的基因检测公司，在“一切肿瘤实现早诊早治，所有患者获得精准治疗”的使命引领下，建立了针对肿瘤高危人群和患者的完整基因检测产品服务体系：包括肿瘤遗传易感性分析、早期筛查、靶向与免疫用药检测、疗效监测、预后判断等系列产品。在肿瘤早期筛查诊断领域，启动了包括肝癌、肺癌及其它中国高危高发的一系列肿瘤早筛早诊临床研究项目；完成了两地（福州、北京）三中心（实验、超算、研发）的布局；致力于为临床肿瘤诊疗和个人健康管理提供更精准的肿瘤基因检测服务，合作和服务网络覆盖全国超过700家知名医院，已为数十万肿瘤患者提供了有价值的肿瘤基因检测服务。
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